麻省理工学院的研究人员发现，人体肠道内的细菌很少更新其CRISPR防御系统。这项研究提供了新的见解，揭示了肠道微生物组中的细菌如何适应CRISPR防御，以应对新的威胁。研究人员发现，虽然实验室培养的细菌可以每天添加新的病毒识别序列，但生活在人体肠道内的细菌平均每三年才添加一个新序列。
这项研究由麻省理工学院生物工程系的前博士后An-Ni Zhang领导，她现在是南洋理工大学的助理教授。Eric Alm是该论文的资深作者，他担任麻省理工学院微生物组信息学和治疗中心的主任，同时也是生物工程和土木与环境工程教授，以及Broad研究所的成员。
在细菌中，CRISPR系统作为记忆免疫反应发挥作用。当细菌遇到病毒DNA时，它们可以将部分序列整合到自己的DNA中。如果再次遇到相同的病毒，该序列会产生引导RNA，指导一种名为Cas9的酶切割病毒DNA，从而防止感染。这些病毒特异性序列称为间隔区，单个细菌细胞可能携带超过200个间隔区。这些序列可以传递给后代，也可以通过水平基因转移与其他细菌细胞共享。
先前的研究发现，在实验室环境中，间隔区的获得非常迅速，但在自然环境中，这一过程似乎较慢。在这项新研究中，麻省理工学院的研究团队希望探讨人体肠道内的细菌在多大程度上会进行这一过程。
“我们感兴趣的是，CRISPR系统在肠道微生物组中改变其间隔区的速度有多快，以更好地了解我们体内细菌与病毒的相互作用。”Zhang说，“我们希望确定影响这种免疫更新时间尺度的关键参数。”
为了实现这一目标，研究人员分析了两个不同的数据集，这些数据集是通过对人体消化道中的微生物进行测序获得的。其中一个数据集包含6,275个基因组序列，代表52种细菌；另一个数据集包含388个纵向宏基因组，即从四名健康个体中提取的多个微生物样本的序列。
“通过分析这两个数据集，我们发现人体肠道微生物组中的间隔区获得非常缓慢：平均而言，一个细菌物种在我们的肠道中获得一个间隔区需要2.7到2.9年，这非常令人惊讶，因为我们的肠道几乎每天都会从微生物组本身和食物中面临病毒的挑战。”Zhang说。
随后，研究人员建立了一个计算模型，以帮助他们弄清楚为什么获得率如此之低。分析显示，当细菌生活在高密度群体中时，间隔区的获得速度更快。然而，人类消化道每天都会因进食而被稀释几次，这会冲走一些细菌和病毒，使总体密度保持较低，从而减少了微生物遇到可感染它们的病毒的可能性。
另一个因素可能是微生物的空间分布，研究人员相信这会阻止某些细菌频繁遇到病毒。
“有时，一群细菌可能从未或很少遇到噬菌体，因为这些细菌更接近黏液层的上皮细胞，远离潜在的病毒暴露。”Zhang说。
在他们研究的细菌群体中，研究人员发现了一种名为长双歧杆菌（Bifidobacteria longum）的物种，其间隔区的获得比其他物种更近。研究人员发现，在来自不同大陆的不同个体的样本中，长双歧杆菌最近获得了多达六个针对两种不同长双歧杆菌噬菌体的间隔区。
这一获得是由水平基因转移驱动的，这是一种允许细菌从邻居那里获得新遗传物质的过程。研究结果表明，这两种病毒可能对长双歧杆菌产生了进化压力。
“水平基因转移在这一动态中的贡献一直被严重忽视。在细菌群落中，细菌之间的相互作用可能是发展病毒抗性的主要贡献者。”Zhang说。
分析微生物的免疫防御系统可能为科学家提供一种方法，开发针对特定患者的最有效治疗方法。例如，他们可以设计能够抵御患者微生物组中最常见的噬菌体类型的治疗性微生物，从而增加治疗成功的可能性。
“我们可以做的一件事是研究患者体内的病毒组成，然后确定哪些微生物组物种或菌株更能抵抗那些局部病毒。”Zhang说。
这项研究部分得到了Broad研究所和Thomas and Stacey Siebel基金会的支持。
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