近年来，利用人工智能进行药物发现和开发的潜力引发了科学家、投资者和公众的兴趣与质疑。一些公司和研究人员声称“人工智能正在接管药物开发”，在过去几年中，使用AI设计药物和优化临床试验的兴趣激增，推动了研究和投资的热潮。例如，AlphaFold因其预测蛋白质结构和设计新蛋白质的能力赢得了2024年的诺贝尔奖，展示了AI加速药物开发的潜力。
然而，一些行业资深人士警告称，“AI在药物发现中的作用是无稽之谈”。他们敦促对“AI加速药物发现的潜力进行现实检查”，因为AI生成的药物尚未证明能解决新药在临床试验中高达90%的失败率。与图像分析的成功相比，AI对药物开发的影响仍然不明确。
我们作为制药科学家，在学术界和制药行业工作，并曾在国防高级研究计划局（DARPA）担任项目经理，一直关注AI在药物开发中的应用。我们认为，AI在药物开发中既不是改变游戏规则的技术，也不是毫无意义的炒作。AI并不是一个可以将任何想法变成黄金的黑箱。相反，我们认为它是一个工具，当明智且熟练地使用时，可以帮助解决药物失败的根本原因，并简化流程。
目前，大多数使用AI进行药物开发的工作旨在减少将一种药物推向市场所需的时间和资金——目前大约需要10到15年，成本为10亿至20亿美元。但AI能否真正革新药物开发并提高成功率？
研究人员已将AI和机器学习应用于药物开发过程的每个阶段，包括识别体内目标、筛选潜在候选药物、设计药物分子、预测毒性以及选择在临床试验中最有可能对药物产生反应的患者等。2010年至2022年间，20家专注于AI的初创公司发现了158种药物候选物，其中15种进入了临床试验。这些候选药物中的一些能够在实验室中完成临床前测试并在短短30个月内进入人体试验，相比之下，通常需要3到6年。这一成就展示了AI加速药物开发的潜力。
另一方面，尽管AI平台可以在培养皿中的细胞或动物模型中快速识别有效化合物，但在临床试验中的成功——这是大多数药物失败的地方——仍然高度不确定。
与其他拥有大量高质量数据集的领域（如图像分析和语言处理）不同，药物开发中的AI受到小规模、低质量数据集的限制。难以生成关于数百万到数十亿化合物在细胞、动物或人类中的相关数据集。虽然AlphaFold在预测蛋白质结构方面取得了突破，但对于药物设计的精确度仍存在不确定性。药物结构的微小变化可能会极大地影响其在体内的活性，从而影响其治疗疾病的效果。
像AI一样，过去40年中，计算机辅助药物设计、人类基因组计划和高通量筛选等药物开发创新改进了各个步骤，但药物失败率并未得到改善。大多数AI研究人员可以在提供高质量数据和特定问题的情况下应对药物开发过程中的具体任务。但他们往往不熟悉药物开发的全貌，将挑战简化为模式识别问题和改进个别步骤。与此同时，许多具有药物开发专业知识的科学家缺乏AI和机器学习的培训。这些沟通障碍阻碍了科学家超越当前开发过程的机械性，并识别药物失败的根本原因。
当前的药物开发方法，包括那些使用AI的方法，可能陷入了幸存者偏差陷阱，过于关注不太重要的方面，而忽视了导致失败的主要问题。这类似于在二战期间修复从战场上返回的飞机的机翼损坏，而忽略了那些从未返回的飞机的致命弱点，如引擎或驾驶舱的问题。研究人员经常过于关注如何改进药物的个别特性，而不是失败的根本原因。
临床试验中药物的失败不仅与这些研究的设计有关；选择错误的药物候选物进行临床试验也是一个重要因素。新的AI指导策略可以帮助解决这两个挑战。目前，剂量、安全性和有效性三个相互依存的因素驱动了大多数药物的失败。有些药物因毒性过大或不安全而失败。其他药物因被认为无效而失败，通常是由于剂量无法进一步增加而不引起伤害。
我们和我们的同事提出了一种机器学习系统，通过预测剂量、安全性和有效性来帮助选择药物候选物，基于药物的五个以前被忽视的特征。具体而言，研究人员可以使用AI模型确定药物如何特异性和高效地结合已知和未知的目标，这些目标在体内的水平，药物在健康和患病组织中的浓度，以及药物的结构特性。
这些AI生成药物的特征可以在所谓的“第0+期”试验中进行测试，使用极低剂量的药物在病情严重和轻微的患者中进行。这可以帮助研究人员识别最佳药物，同时减少当前“测试和观察”方法的临床试验成本。
虽然AI本身可能不会革新药物开发，但它可以帮助解决药物失败的根本原因，并简化漫长的批准过程。
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