胰腺导管腺癌（PDAC）由于其复杂的生物学特性和耐药机制，一直难以治疗；此外，肿瘤环境的致密性也给药物递送带来了挑战。尽管如此，量化代谢特征的研究突破带来了希望。探索性分析利用定量质谱技术揭示了与胰腺癌显著相关的代谢特征。
本文是关于代谢组学如何可能改变癌症治疗系列文章的第三部分，也是最后一部分。前两篇文章分别探讨了妇科和乳腺癌中的代谢组学。
“我们进行了一项小型试点研究，取了10个已知的胰腺癌血浆样本，并将其与我们几乎800个其他样本的数据库进行了比较，”该研究的主要作者罗伯特·A·纳戈尔尼博士（Robert A. Nagourney, MD）解释说。这些样本包括癌性和非癌性标本。“我们使用机器学习技术——一种递归分区和合并的变化——来分离群体，”他说。纳戈尔尼博士在加利福尼亚大学欧文分校教授药理学，是该校妇产科系的志愿副教授，并担任Rational Therapeutics, Inc.的医疗和实验室主任，他还创立了纳戈尔尼癌症研究所。
胰腺导管腺癌的代谢组学研究
在这项研究中，研究人员使用一组健康的对照患者作为基准，通过血液测试比较了与PDAC相关的代谢谱。部分最小二乘判别分析（Partial Least-Squares Discriminant Analysis）的结果显示，PDAC患者的代谢谱与对照组有明显区别。该分析还考察了特定代谢物比率与患者生存率之间的关系。
进一步研究总体生存率表明，某些代谢比率与诊断后的寿命有关。例如，甘氨酸与磷脂酰胆碱（PC ae 38:2）的比率以及腐胺与PC ae 32:0的比率被证明是生存结果的重要预测因子。分析显示，PDAC队列的中位生存期为15个月，平均生存期为25.8个月。Kaplan-Meier图表明，C4/C4:1比率高于6.87的患者的风险比（HR）为0.34。
对存活超过36个月的PDAC患者进行的重点分析揭示了明确的预后代谢特征：甘氨酸/PC ae C38:2和腐胺/PC ae C32:0这两个比率在预测生存方面表现出完美的准确性。
随后的验证分析涉及30名PDAC患者——中位年龄为65.5岁，性别分布均衡——将其代谢数据与年龄和性别匹配的对照患者的数据进行了比较。
“我们不仅可以测量谷氨酰胺或色氨酸的存在与否，还可以通过氘代内标进行定量，首次可以说，‘是的，这些氨基酸存在，而且这是它们的数量，’这为我们开发算法提供了便利，”纳戈尔尼博士表示。
医生的观点
宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心的助理教授张燕（Janie Yue Zhang, MD）在接受《靶向肿瘤疗法》采访时解释说：“胰腺癌的不同阶段之间存在巨大差异，但总体而言，所有胰腺癌的5年生存率约为12%。这12%指的是长期幸存者，但我们并不知道谁会成为长期幸存者。因此，这是一个有趣的医学肿瘤学问题。”
张医生补充道：“预测性血液测试的问题在于，每次进行这种测试时，都会有一定的假阳性和假阴性率。”她引用了《新英格兰医学杂志》上的一项最新研究，该研究评估了一种用于筛查结直肠癌的血液测试。结果显示，在普通风险人群中，这种无细胞DNA血液测试检测结直肠癌的敏感性为83%，识别晚期肿瘤的特异性为90%，检测高级别癌前病变的敏感性为13%。张医生指出，这类血液测试不太可能是100%准确的。“假阴性尤其危险，因为它可能会告诉一个患有癌症的人他们没有癌症，而假阳性会导致人们接受不必要的检查，”她解释说。张医生认为，在社区环境中推广这种方法可能会因假阴性对患者造成的潜在危害而难以实现。
张医生还提到，这项研究的样本量较小，需要通过完全独立的另一组患者进行验证，以证明该生物标志物对所有胰腺癌都有用，而不仅仅是这30名参与者。因此，目前尚无法确定这些代谢特征是否能准确预测PDAC。
预测5年概率的研究
另一项最近的研究探讨了血液中微生物相关代谢物与胰腺癌发病风险之间的联系。
研究人员利用前列腺、肺、结直肠和卵巢（PLCO）癌症队列的数据，试图建立一个代谢组学模型，以提高胰腺癌的早期风险评估能力。
在这项研究中，研究人员分析了172名在过去5年内被诊断为胰腺癌的个体和863名匹配对照参与者的血清样本。通过先进的代谢组学分析技术，他们确定了一个由14种微生物相关代谢物组成的面板。
该模型使用来自5个PLCO癌症中心的数据开发，并通过另外两个中心的样本进行验证，最后在三个独立队列中进行测试。
一个由3个标记组成的微生物相关代谢物面板展示了0.64的曲线下面积（AUC），用于预测5年内患胰腺癌的概率。当结合另外5种非微生物代谢物时，预测能力显著提高，AUC达到0.79。进一步增强模型后，将该代谢物面板与已建立的肿瘤标志物CA19-9结合，AUC达到0.86，用于预测2年内患胰腺癌的风险，超过了单独使用CA19-9的预测能力。
代谢组学在检测和预后胰腺癌方面的研究仍处于早期阶段。然而，研究人员正在收集更多样本，以推进研究并验证发现，目标是建立一个可靠的生物标志物特征，使其具有临床可操作性。
“胰腺癌几乎是无法治愈的，我们必须将胰腺癌带入可治疗的癌症行列，”纳戈尔尼博士说。“我们正在与一所主要大学中心进行谈判，以获取更多样本，因为我们需要更多样本才能验证这一方法对胰腺癌的有效性，”他总结道。
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