人工智能在药物发现和开发中的应用潜力引发了科学家、投资者和公众的兴奋与怀疑。“人工智能正在接管药物开发”，一些公司和研究人员声称。近年来，利用AI设计药物和优化临床试验的兴趣激增，推动了研究和投资的热潮。例如，AlphaFold因其预测蛋白质结构和设计新蛋白质的能力赢得了2024年的诺贝尔奖，展示了AI加速药物开发的潜力。
然而，一些行业资深人士警告说，“AI在药物发现中的作用被夸大了”，他们认为“AI加速药物发现的潜力需要现实检验”，因为AI生成的药物尚未证明能解决新药在临床试验中90%的失败率。与图像分析的成功不同，AI在药物开发中的效果仍不清楚。
我们作为制药科学家，在学术界和制药行业工作，并曾担任国防高级研究计划局（DARPA）的项目经理，一直关注AI在药物开发中的应用。我们认为，AI在药物开发中既不是颠覆性的创新，也不是毫无意义。AI并不是一个可以将任何想法变成黄金的黑匣子，而是一个工具，当明智和熟练地使用时，可以帮助解决药物失败的根本原因并简化流程。
目前，大多数使用AI进行药物开发的工作旨在减少将一种药物推向市场所需的时间和资金——目前大约需要10到15年，成本在10亿到20亿美元之间。但AI能否真正革新药物开发并提高成功率？
AI在药物开发中的应用
研究人员已将AI和机器学习应用于药物开发的每个阶段，包括在体内识别目标、筛选潜在候选物、设计药物分子、预测毒性以及选择在临床试验中可能对药物反应最佳的患者等。
从2010年到2022年，20家专注于AI的初创公司发现了158种药物候选物，其中15种进入了临床试验。一些药物候选物能够在实验室中仅用30个月就完成临床前测试并进入人体试验，相比之下，通常需要3到6年。这一成就展示了AI加速药物开发的潜力。
然而，尽管AI平台可以在培养皿中的细胞或动物模型中快速识别有效的化合物，但这些候选物在临床试验中的成功仍然高度不确定，而大多数药物失败发生在临床试验阶段。
与其他拥有大量高质量数据集来训练AI模型的领域（如图像分析和语言处理）不同，药物开发中的AI受到小规模、低质量数据集的限制。生成数百万到数十亿化合物相关的细胞、动物或人类数据集非常困难。虽然AlphaFold在预测蛋白质结构方面取得了突破，但它在药物设计中的精确度仍不确定。药物结构的微小变化可能会对其在体内的活性产生重大影响，从而影响其治疗疾病的效果。
生存偏差
像AI一样，过去40年来药物开发中的创新，如计算机辅助药物设计、人类基因组计划和高通量筛选，虽然改进了个别步骤，但药物失败率并未改善。大多数AI研究人员可以在提供高质量数据和特定问题的情况下解决药物开发过程中的具体任务。但他们往往不熟悉药物开发的全貌，将复杂的问题简化为模式识别问题，并只改进个别步骤。同时，许多具有药物开发专业知识的科学家缺乏AI和机器学习的培训。这些沟通障碍阻碍了科学家超越当前开发过程的机械操作，找出药物失败的根本原因。
当前的药物开发方法可能陷入了生存偏差陷阱，过度关注不太关键的方面，而忽视了导致失败的主要问题。这类似于在二战期间只修复从战场上返回飞机的机翼损伤，而忽略了那些从未返回的飞机的发动机或驾驶舱中的致命弱点。研究人员往往过于关注如何改进药物的个别特性，而不是解决失败的根本原因。
解决根本原因
临床试验中药物失败不仅是因为研究设计不当，还因为选择了错误的药物候选物进行测试。新的AI引导策略可以帮助解决这两个挑战。
目前，剂量、安全性和有效性这三个相互依存的因素是导致大多数药物失败的主要原因。有些药物因毒性过大或不安全而失败；其他药物因被认为无效而失败，通常是因为无法在不引起伤害的情况下增加剂量。
我们和我们的同事提出了一种机器学习系统，通过预测剂量、安全性和有效性来帮助选择药物候选物。具体来说，研究人员可以使用AI模型确定药物与已知和未知靶点结合的特异性和效力、这些靶点在体内的水平、药物在健康和患病组织中的浓度以及药物的结构特性。
这些AI生成药物的特征可以在所谓的“零期+试验”中进行测试，使用极低剂量在严重和轻度疾病的患者中进行。这可以帮助研究人员识别最佳药物，同时减少当前“测试和观察”方法的临床试验成本。
虽然AI本身可能不会彻底改变药物开发，但它可以帮助解决药物失败的根本原因，并简化漫长的研发过程。
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