摘要
背景 侵入性冠状动脉功能检测（CFT）适用于难治性冠状动脉非阻塞性心绞痛（ANOCA）患者。尽管如此，关于患者选择标准、检测安全性、CFT在临床路径中的整合以及内型对患者长期管理的影响等问题仍存在疑问。本研究旨在调查CFT在心绞痛胸痛患者中的安全性、接受检测人群中ANOCA内型的患病率，以及CFT对处方药物治疗和二级医疗资源利用的影响。
方法 对2022年6月至2024年12月期间在英国两家中心连续接受完整侵入性CFT的159名患者的电子病历进行了回顾性分析。所有患者均接受了内皮功能非依赖性冠状动脉微血管功能障碍（CMD）和冠状动脉痉挛（血管痉挛性心绞痛，VSA）检测。44名患者（27.6%）还接受了内皮功能评估。中位随访时间为9个月（IQR 4–16）。
结果 101名患者（63.5%）检出ANOCA内型（CFT阳性）。其中，24名（23.8%）被诊断为孤立性CMD，53名（52.4%）为孤立性VSA，24名（23.8%）为混合内型。5名患者（3.1%）出现术中不良事件。123名患者（77.3%）的CFT导致药物治疗方案改变。CFT阳性患者中有21.7%、阴性患者中有13.7%因复发性胸痛再次住院，大多数在CFT后6个月内再次就诊。VSA与更高的再住院几率相关（OR 2.64（1.10–6.33），p=0.03），且VSA患者往往比其他患者更早再次就诊（p=0.017）。更高的抗心绞痛药物处方率和既往急诊就诊史也是再次就诊风险的预测因素（OR 1.61，p=0.02和OR 4.18，p=0.001，分别）。
结论 CFT检测术中风险低，影响后续管理。CFT后因胸痛住院很常见。建议进一步优化临床路径，包括早期随访以优化药物治疗。
本主题已知信息
- 侵入性冠状动脉功能检测适用于难治性胸痛且冠状动脉非阻塞性心绞痛患者，但检测可用性存在差异。
- 根据冠状动脉非阻塞性心绞痛（ANOCA）内型进行个性化抗心绞痛治疗与心绞痛症状和生活质量改善相关。
本研究新增内容
- 侵入性冠状动脉功能检测（CFT）在三级和二级心脏中心安全可行。
- CFT后因胸痛再住院很常见。血管痉挛性心绞痛（VSA）、更高的抗心绞痛药物使用率和既往急诊入院史与更高的再次就诊风险相关。
- 大多数再住院发生在CFT后6个月内，且VSA患者在所有ANOCA内型中最早再次就诊。
本研究可能对研究、实践或政策的影响
- 本研究为进一步证明侵入性CFT在二级和三级心脏服务中的安全性和可行性提供了证据，支持根据当前欧洲心脏病学会指南更广泛实施该服务。
- 术后早期应被视为快速优化ANOCA患者药物治疗的机会，以减轻症状严重程度和降低再入院风险。
引言
缺血性心脏病是全球死亡率和发病率的主要原因，尤其是动脉粥样硬化性冠状动脉疾病（CAD）患者。然而，超过一半出现心绞痛的患者冠状动脉无明显阻塞¹。传统上，这类患者采用经验性药物治疗进行保守管理，基于预后良好的假设。
新出现的证据挑战了这一方法。现在认识到，患有冠状动脉微血管功能障碍（CMD）和/或血管痉挛性心绞痛（VSA）——统称为冠状动脉非阻塞性心绞痛（ANOCA）——的患者面临更高的不良心血管事件风险²³。CorMicA试验表明，侵入性冠状动脉功能检测（CFT）后根据ANOCA内型进行分层药物治疗，相比经验性治疗，能更大程度改善症状和生活质量⁴。这些发现促成了欧洲心脏病学会（ESC）最新指南将侵入性CFT列为I类推荐，用于持续胸痛且冠状动脉非阻塞性CAD患者⁵。
尽管证据日益增多，CFT在英国临床实践中的应用仍然有限。物流障碍，包括所需设备和药物制剂（如乙酰胆碱（ACh））获取受限，以及临床专业知识有限，继续阻碍其实施。人们仍对不同医院环境中的程序安全性、整合到现有护理路径以及对医疗资源利用的影响存在担忧。
在英格兰西部，目前仅有两个心脏病中心为近三百万人口提供完整的侵入性CFT服务。本文概述了这些中心提供CFT的经验，旨在调查CFT在心绞痛胸痛患者中的安全性、接受检测人群中ANOCA内型的患病率以及CFT对处方药物治疗和二级医疗资源利用的影响。
方法
研究设计
由三名独立评估员（JA、HW和DM）对2022年6月至2024年12月期间在布里斯托尔和韦斯顿大学医院NHS基金会信托（UHBW）和巴斯皇家联合医院NHS基金会信托（RUH）接受完整侵入性CFT（n=159）的所有患者的电子病历进行了回顾性分析。在两个中心，CFT仅由对ANOCA有特殊兴趣和专业知识的介入心脏病专家执行，被推荐接受此服务的患者通常已接受过先前的侵入性冠状动脉造影（ICA）或CT冠状动脉造影，确认无明显阻塞性冠状动脉疾病，除非因疑似不稳定心绞痛而急性就诊。
研究地点和诊断方案
在UHBW共确定113名（71%）患者。UHBW是全年提供初级经皮冠状动脉介入治疗（PCI）服务的市区三级心脏和心胸转诊中心。CFT服务自2022年6月开始运营，按照共识指南执行⁶。内皮功能非依赖性CMD主要通过推注热稀释法（静脉注射腺苷作为充血剂）进行测试，其中7名（6.2%）病例还接受了连续热稀释法检测。冠状动脉痉挛激发试验使用左冠状动脉内逐步推注乙酰胆碱（ACh）（2 mcg、20 mcg、100 mcg）进行。
在RUH确定了另外46名（29%）患者。RUH是一家提供常规心脏病学服务以及日间初级PCI服务的中型综合医院。CFT服务于2022年9月启动，大多数病例（69.5%）按照共识指南⁶同时接受内皮功能非依赖性冠状动脉微血管功能的推注（静脉注射腺苷诱导充血）和连续热稀释法检测，以及冠状动脉痉挛激发试验（冠状动脉内ACh）。此外，自2023年1月起，使用新型连续热稀释法检测内皮功能依赖性微血管功能，通过专用输注微导管递送逐步增加剂量的冠状动脉内ACh输注，ACh血流储备≤1.5表示内皮功能异常⁷。44名患者以此方式接受测试。
在两个中心，结构性CMD的诊断标准为冠状动脉血流储备（CFR）<2.5且微血管阻力指数（IMR）≥25，功能性CMD的诊断标准为CFR<2.5但IMR<25⁶。VSA诊断按照标准化标准⁸进行。对于任何灰色区域病例（例如，内皮功能非依赖性微血管功能测试中推注和连续热稀释法结果存在差异），由临床医生酌情判断。
在两个中心，另外92名患者仅接受内皮功能非依赖性冠状动脉微血管功能的推注或连续热稀释法检测，其中33名（35.8%）测试结果为阳性。由于这些患者未接受VSA激发试验，其ANOCA内型检测不完整，因此被排除在分析之外。由于缺乏对连续热稀释法内皮功能检测的验证，当CFT检测中唯一异常是内皮功能障碍时，这些患者被排除在分析之外（两名患者）。
收集数据
收集的数据包括患者基线特征，包括心血管危险因素、抗心绞痛治疗、CFT前二级医疗保健就诊次数和类型，包括先前的非侵入性和侵入性检测以及从初次就诊到诊断的时间。记录了CFT后的ANOCA内型分类、术中并发症发生率和程序的即时结果，包括治疗方案和随访策略的改变。患者中位随访时间为9个月（IQR 4–16个月），收集了首次因心肌梗死（MI）、血运重建或胸痛再次住院、门诊随访复查以及主要不良心血管事件（MACEs）的时间数据。MACE被定义为心血管死亡、脑血管事件和因复发性胸痛、MI或血运重建再次住院的复合终点。
统计分析
所有统计分析均使用SPSS统计软件V.29.0（IBM，美国纽约州阿蒙克）进行。分类变量以计数和百分比频率表示。使用Kolmogorov-Smirnov检验对连续变量进行正态分布检验。正态分布的连续变量报告为均值±标准差，非正态分布数据报告为中位数（IQR）。变量以OR和95% CI表示。使用Mann-Whitney U检验评估连续变量的组间差异。使用Pearson's χ²或Fisher's精确检验比较分类变量，显著性水平p<0.05。使用Kaplan-Meier方法推导CFT后因胸痛再次就诊的累积事件率，并使用log-rank检验进行组间比较。使用多变量二元逻辑回归方法分析ANOCA诊断和再住院风险的预测因素。
结果
基于侵入性CFT的ANOCA内型
101名患者（63.5%）（CFT阳性）检出ANOCA内型。其中，24名（23.8%）被诊断为孤立性内皮功能非依赖性CMD，53名（52.4%）为孤立性VSA，24名（23.8%）为混合内型（图1）。混合内型包括17名VSA和内皮功能非依赖性CMD患者，4名内皮功能障碍和VSA患者，以及3名内皮功能非依赖性CMD、内皮功能障碍和VSA患者。由于仅27.7%的样本接受了该测试，本研究中内皮功能障碍的真实患病率可能高于报告值。侵入性CFT未显示ANOCA内型的患者称为CFT阴性。
图1 ANOCA分类在接受侵入性CFT的患者中。ANOCA，冠状动脉非阻塞性心绞痛；CFT，冠状动脉功能检测；CMD，冠状动脉微血管功能障碍；VSA，血管痉挛性心绞痛。
基线特征
研究队列的基线特征以及CFT阳性和阴性患者之间的组间差异见表1。CFT阳性患者更可能在侵入性CFT前接受过冠状动脉造影（p=0.005），并且比CFT阴性患者因胸痛住院次数更多（p=0.007）。两组之间无其他统计学显著差异。
表1 研究队列的基线特征
CFT阳性和阴性组之间在CT冠状动脉造影（p=0.41）或功能性缺血评估（p=0.72）的使用上无差异。28名患者（17.6%）分别接受了CT冠状动脉造影和侵入性冠状动脉造影以进行最终侵入性CFT，两组之间无差异。61名患者（38.4%）同时接受了解剖学和功能性缺血检测。有趣的是，两组之间可诱发缺血的患病率无差异（p=0.46）。30名患者（18.9%）接受了运动负荷试验（运动平板试验、运动负荷超声心动图或运动负荷心肌灌注成像，均遵循Bruce运动方案），其中三分之一有心电图缺血证据。CFT阳性和阴性组之间心电图缺血发生率无差异，三名在无明显灌注缺损或节段性室壁运动异常情况下出现心电图改变的患者中，仅有一名被发现有ANOCA内型。
CFT检测ANOCA内型的预测因素
应用单变量和多变量二元逻辑回归模型，确定研究队列中CFT阳性的预测因素（在线补充表1）。在多变量分析中，仅先前的侵入性冠状动脉造影是ANOCA内型最终诊断的预测因素（OR 2.71（1.34–5.50），p=0.005）。
围术期安全性、术后管理和随访
观察到5例不良围术期事件，包括一例因冠状动脉夹层而进行的即刻经皮冠状动脉介入治疗，以及四例因冠状动脉内ACh输注引起的房性心律失常，通过药物治疗或直流电复律（n=2）处理。这些事件未记录到长期后遗症。两个研究中心之间的围术期事件无差异（UHBW 3.7% vs RUH 2.2%，p=0.65）。
在123名患者（77.3%）中，CFT导致治疗方案改变，97名CFT阳性患者（96%）根据ANOCA内型建立了针对性抗心绞痛治疗，66.7%的CMD患者建立了他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗。在CFT阴性组中，14名患者（24.1%）的抗心绞痛治疗被终止。62%的CFT阴性和8.9%的CFT阳性患者从心脏病随访中出院，在随访期间，CFT阳性组有一名患者、CFT阴性组有两名患者被重新转诊至心脏病服务（p=0.55）。门诊随访的中位时间为7个月（IQR 4–11）。在已接受计划门诊随访的60名患者中，21名（35%）在第一次门诊就诊后出院。侵入性CFT后的门诊患者流程见在线补充图1。
在研究随访期间，CFT阳性患者发生22例MACE事件，CFT阴性患者发生8例（p=0.29）（表2）。最常发生的MACE是因复发性胸痛再次住院。CFT阳性和阴性组在MACE复合终点或单独终点方面均无统计学显著差异（表2），CMD或VSA检测阳性的患者之间MACE也无差异（p=0.07）。
表2 CFT阳性和阴性患者之间的MACE分布
两名患者在随访期间被诊断为MI，发生在侵入性CFT后60天以上。一名患者因先前治疗的冠状动脉支架内再狭窄接受了PCI治疗。另一名患者在多病共存和虚弱背景下，对非ST段抬高型MI进行了保守治疗，未进行冠状动脉重复评估。
再住院风险
尽管CFT阳性和阴性组在再住院频率方面未观察到差异，但在多变量回归模型（表3）中，VSA被发现与再住院风险增加独立相关（OR 2.64（95% CI 1.10至6.33），p=0.03）。CFT前因心绞痛住院的患者也更可能在CFT后再次住院（OR 4.18（95% CI 1.73至10.07），p=0.001）。抗心绞痛药物数量增加也是再住院风险的预测因素（OR 1.61（1.08–2.41），p=0.02）。
表3 再住院风险的预测因素——多变量分析
再住院时间线
在侵入性CFT后再次住院的30名患者（18.9%）中，大多数早期就诊（60%在3个月内，80%在6个月内）。我们未发现任何因CFT索引程序直接导致胸痛症状而再次住院的病例。VSA患者比其他ANOCA内型（包括混合内型）更可能早期就诊（log rank 10.7，p=0.017）（图2）。
图2 侵入性CFT后90天内按ANOCA内型的再住院发生率。*混合内型包括被确定为具有多种ANOCA内型的患者。ANOCA，冠状动脉非阻塞性心绞痛；CFT，冠状动脉功能检测；CMD，冠状动脉微血管功能障碍；VSA，血管痉挛性心绞痛。
讨论
欧洲心脏病学会指南推荐侵入性CFT用于调查难治性胸痛和冠状动脉非阻塞性患者的病情。该服务在英国实践中的提供目前有限，但在英格兰西部，作为英国心脏基金会-国家卫生研究院研究伙伴关系CMD工作流程成员的两个中心，已开展侵入性CFT数年。
本研究的主要发现表明，CFT是一种安全的诊断方法，围术期事件发生率低，可改变医疗管理。CFT阳性患者MACE发生率更高，主要由因胸痛再次住院导致，尽管观察到的MACE差异未达到统计学显著性。此外，VSA是胸痛早期再住院的独立预测因素，与更高的抗心绞痛药物使用率和既往不稳定心绞痛急诊入院史一起。
在2.5年期间，251名患者被推荐接受侵入性CFT，其中159名接受了包括内皮功能非依赖性CMD和VSA评估的完整研究。其余92名因省略痉挛激发试验而被排除在此分析之外——主要是在项目早期因ACh不可用或由于临床医生偏好或禁忌症。但重要的是，当确诊CMD时，有时未进行痉挛激发试验，假设CMD是患者症状的原因。正如在同时进行CMD和VSA检测的队列分析中所示，混合内型很常见，与最近的荟萃分析一致⁹。由于VSA和CMD管理不同，VSA激发试验应作为完整CFT研究的一部分进行。
ANOCA的侵入性内型分型是一个不断发展的领域，目前专家中心使用多种方案，包括冠状动脉血流储备测量方法、测试顺序、用于诱导充血和痉挛的药物制剂及其剂量。这在ACh剂量和递送方法（推注vs输注）方面尤其令人担忧，因为现有方案导致冠状动脉中ACh峰值浓度差异极大，无疑影响了该物质施加的生理效应¹⁰。关于ACh与麦角新碱激发试验的比较报告也很有限，两者可能通过不同机制导致冠状动脉痉挛，表明互补测试可能更合适¹¹。这种变异性阻碍了各种研究结果的可比性，以及研究结果向临床环境的普遍适用性，影响测试的广泛采用。我们中心使用的检测方案遵循英国心脏基金会-国家卫生研究院CMD工作流程临床共识指南⁶；然而，即使在此文件约束下，实践中仍会存在一些变异性。需要进一步的国际努力来开发一种对临床医生和患者都可接受的统一检测方案，并确保适当的敏感性和特异性，以确认或反驳慢性心脏胸痛患者特定ANOCA内型的诊断。
尽管心血管危险因素与ANOCA相关¹²，但本研究在CFT阳性和阴性队列之间未发现这些因素的显著差异。这可能由人群异质性以及无法确认患者特征的回顾性数据收集来解释。两组之间注意到的唯一显著差异是胸痛住院次数（CFT阴性患者更可能仅在择期环境中管理），以及侵入性CFT前完成ICA，后者是CFT阳性（OR 2.71（1.34–5.50），p=0.005）的唯一预测因素（在线补充表1）。这表明难治性症状驱动了重复检查，通常在急诊环境中进行。这些经验与现有文献¹³¹⁴一致，2024年欧洲心脏病学会慢性冠状动脉综合征指南将CFT在ANOCA患者难治性心绞痛中的推荐升级为IB类，响应了早期诊断的需求，至少部分是为了最大限度地减少延迟和不确定性对患者生活质量、功能能力和医疗资源利用的影响。
最近发现，运动负荷试验中的缺血对ANOCA中的缺血性底物具有高度特异性¹⁵。在我们的研究人群中，CFT阳性和阴性组之间在运动负荷试验或药理学诱导充血的负荷成像中缺血发生率无差异。目前临床实践中常规使用的非侵入性缺血评估对检测所有ANOCA内型的敏感性不足¹²。目前，侵入性CFT仍是ANOCA表型分析的金标准，应优先于对CMD和VSA敏感性有限的重复解剖学或功能测试。同样，冠状动脉内成像虽然在冠状动脉非阻塞性心肌梗死中可能用于急性斑块事件或自发性冠状动脉夹层的描述¹⁶，但在ANOCA诊断中作用有限，未在常规临床实践中使用。然而，一些作者报告了光学频率域成像中检测到的显著血管外膜血管与冠状动脉痉挛之间的关联¹⁷，这可能是进一步研究的领域。
表型分析能够进行针对性抗心绞痛治疗，如CorMicA试验所示⁴，尽管缺乏显示在应用内型特异性治疗时症状改善的大规模随机对照研究¹²。在我们的队列中，CFT改变了77.3%患者的管理，96%的CFT阳性患者接受了针对性治疗。仅24.1%的CFT阴性患者停止了治疗，可能反映了合并症、残留诊断不确定性或感知获益。当前指南对此类情况下停药没有明确指导。然而，该领域专家推荐的CFT前抗心绞痛洗脱期¹⁸可能有助于评估个体治疗反应。
如前所述，CMD和VSA均与不良长期预后相关²¹⁹²⁰。在本研究中，观察到CFT阳性和阴性患者之间预后的差异，由胸痛再次住院驱动，尽管未达到统计学显著性（表2）。这可能部分由随访期短和样本量小解释。本研究中的围术期事件发生率低，一例主要并发症即刻血运重建（0.6%）和四例轻微心律失常（2.5%），研究地点之间无显著差异。这些发现令人放心，与 elsewhere 报道的结果相似²¹²²，支持该程序在三级和二级护理中心的可行性和安全性。
侵入性CFT允许62%的CFT阴性患者早期从临床随访中出院。该队列中仅两名患者被择期重新转诊至心脏病科，突显了减少临床模糊性的益处。另一方面，近五分之一患者在CFT后因复发性胸痛再次住院，这一发现与CorMicA和CorCTA试验相似²³。大多数患者在侵入性CFT后很快再次住院（80%在6个月内），其中大多数（81.5%）在计划的门诊随访前就诊。VSA患者再住院风险最高（OR 4.18），抗心绞痛处方负担高（OR 1.61）或既往急诊入院史（OR 2.64）（表3）。本研究表明，VSA患者在所有内型中最早再次住院（p=0.017），我们假设这反映了症状控制的困难，可能因CFT前血管扩张剂的暂时停用和VSA的突然发作（常模拟MI）而加剧。重要的是，心绞痛症状似乎与激发冠状动脉痉挛的ACh剂量呈反比相关²⁴，尽管本研究未测试此关联，也未测试与复发性胸痛风险的相关性。这些发现突显了密切术后随访以快速优化药物治疗的必要性，有可能降低再住院风险。尽管本研究未进行成本分析，但改进的术后护理可能对医疗系统的资源利用产生重大影响。
局限性
本研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性分析，依赖于对两个医院中心电子病历中可用数据的解释，可能存在偏差。其次，样本量相对较小；然而，它代表了自两个中心服务成立以来在大区域内接受侵入性CFT的所有患者，总体上反映了CFT应用不足的情况。第三，研究发现ANOCA内型检测阳性和阴性患者之间的基线特征无显著差异，这与已发表的文献相矛盾，反过来可能影响本研究结果对其他人群的普遍适用性。最后，随访期相对较短，无法评估ANOCA诊断的长期后遗症或其对医疗资源利用或MACE的影响。
结论
侵入性CFT是一种安全的技术，可影响患者的医疗管理。这些患者的表型分析不仅允许通过改变治疗策略进行个性化护理，还能够进行风险分层。VSA患者、需要高抗心绞痛治疗的患者以及曾因不稳定心绞痛急诊入院的患者在CFT后更可能住院。这些患者可能受益于密切的术后随访，以重新评估症状和上调药物治疗。重要的是，侵入性CFT消除了临床模糊性，允许对ANOCA检测阴性的患者早期出院。需要进一步的多中心前瞻性研究，评估所有ANOCA内型（包括内皮功能障碍），包括成本效益分析，以评估侵入性CFT对ANOCA患者长期预后和医疗资源利用的影响。
【全文结束】
