摘要
本文提出了一个概念性的伦理框架，用于指导在初级保健中对阿尔茨海默病患者进行基于血液的生物标志物(BBM)检测的决策过程，在初级保健中，患者通常表现为认知障碍和多种慢性疾病。该框架基于当前证据和伦理原则，涉及临床效益、患者价值观、风险和公正性。该框架由多学科团队开发，通过真实世界案例场景进行说明，并强调了支持伦理实施的未来研究需求。
引言
基于血液的生物标志物(BBMs)的出现，加上疾病修饰疗法(DMTs)的可用性，有望改变阿尔茨海默病(AD)的诊断和治疗格局。根据最近更新的诊断标准，BBMs有望在识别可能从治疗中受益的个体方面发挥核心作用。与脑脊液(CSF)和PET生物标志物相比，BBMs更具可扩展性且侵入性更小，可以在专业中心之外使用，包括在初级保健中。
然而，尽管BBMs的临床应用正在推进，但在伦理指导方面仍存在关键差距。当前的建议主要关注BBM在专业护理环境中的使用，并强调分析有效性、性能阈值和适当的诊断背景。BBMs作为临床医生订购的实验室开发测试(LDTs)在商业上可用，在某些情况下，通过消费者发起的途径(如直接面向消费者的测试)。新兴报告表明，BBM正在初级保健和其他非专业环境中被有选择地采用，表明现实世界的变化超出了当前的指导。最近，第一种BBM测试Elecsys pTau181已获得FDA批准用于初级保健环境。虽然BBM为改善患者护理提供了显著益处，并且是获取DMT的核心，但需要伦理指导来支持BBM的负责任使用。这对于初级保健尤其重要，因为大多数老年痴呆症患者都是在初级保健中诊断的。在这些环境中，临床医生可能面临管理复杂临床场景的挑战，包括多种慢性疾病、预后不确定性以及诊断资源的有限获取。
本稿件介绍了一个伦理框架，用于指导阿尔茨海默病BBM检测的决策，重点关注初级保健环境。它整合了预期效益、以患者为中心的目标、潜在危害/风险和公正性。重要的是，该框架将医疗无效性视为一个伦理边界，用于判断何时测试不太可能提供有意义的益处。通过将测试决策与临床复杂性、患者价值观和不断发展的证据保持一致，该框架旨在支持符合临床护理现实的伦理健全且以患者为中心的BBM使用。
框架开发
本伦理框架是在阿尔茨海默病诊断中的老年慢性病患者(ADACC)网络(NIH/NIA U24AG082930)内开发的。ADACC伦理工作组每月会面，以识别和评估在合并症和慢性病患者中阿尔茨海默病的诊断、检测和治疗相关的伦理挑战。
工作组确定需要一个框架来评估初级保健环境中BBM的负责任使用。为开发该框架，小组进行了涵盖四个领域的文献综述：(1)BBM临床效用和性能的证据；(2)利益相关者经验和伦理关切的新兴数据；(3)现实世界初级保健中认知障碍诊断的复杂性；(4)医疗无效性概念在BBM测试中的应用。基于此次综述，小组采用迭代的共识过程来定义框架的核心组成部分。
为加强其临床相关性，该框架被应用于受现实世界困境启发的案例场景，并通过与经验丰富的痴呆症临床医生和在痴呆症护理、生物伦理学和实施研究方面具有专业知识的科学家讨论进行完善。这些说明性案例用于验证和塑造框架，确保其概念上健全、伦理上有根据，并适用于临床实践。
BBM测试的临床效用和性能证据
阿尔茨海默病BBMs现已在美国临床可用。在BBMs中，血浆p-tau217单独使用或与Aβ42/40比率结合使用，已显示出强大的诊断性能。它还显示出在区分AD与其他神经退行性疾病(如进行性核上性麻痹)方面具有高判别准确性，支持其潜在的临床效用。2025年5月，Lumipulse G p-tau217/β-淀粉样蛋白1-42血浆比率测试成为首个获得FDA 510(k)批准用于AD诊断临床使用的BBM。
当前证据和指南建议由专家对客观确认认知障碍的患者进行BBM测试。指南区分了BBM用于"分诊"与"确认"目的的使用。证据确定了BBM作为确认工具的性能阈值，约90%的敏感性和特异性，并强调了在全面评估和AD病理高先验概率的背景下解释结果的重要性。
然而，C₂N的PrecivityAD®和Quest AD-Detect™等商业测试正越来越多地通过临床医生订购的途径、特定实验室或网络作为LDTs提供，不受正式FDA监管。这些测试已经在非专业环境中(包括初级保健)被有选择地使用，因为它们的可及性和作为侵入性较小的诊断工具的吸引力，特别是在CSF或PET基诊断不切实际的情况下。此外，Elecsys pTau181最近已获批准用于初级保健环境，以辅助评估阿尔茨海默病相关淀粉样蛋白病理。这种现实世界的扩展引入了现有指南未解决的伦理挑战。这些关切现在越来越多地被具有BBM使用直接经验的临床医生、患者和护理人员报告。
利益相关者的经验和伦理关切
虽然新兴的实证研究强调了BBMs在利益相关者群体中的感知效用，但它们也揭示了与其临床使用相关的几个伦理关切。护理人员和老年人报告了BBMs在促进健康规划和早期决策方面的价值，但报告了对心理困扰、隐私和潜在保险歧视的关切。临床医生，特别是在初级保健中，呼应了这些关切，并表达了对结果可解释性、非专业环境中临床效用以及诸如过度诊断或患者经济负担等意外后果风险的额外不确定性。阿尔茨海默病协会2025年指南同样强调了伦理挑战，包括知情同意、结果沟通和公平获取。这些发现强调了需要解决BBM使用的细微现实的伦理指导，特别是在多病共存、预后不确定性或患者护理目标多样化的情况下。
现实世界初级保健中认知障碍诊断的复杂性
尽管阿尔茨海默病生物标志物开发取得了进展，但BBMs不应单独使用。阳性结果可能表明潜在的AD病理，但必须在包括认知、神经精神和功能评估以及病史的全面临床评估中进行解释。这对于80岁以上的成年人尤其关键，他们通常表现为混合或非AD神经病理，其中生物标志物阳性结果可能无法完全解释症状。在某些情况下，优先考虑干预措施，如血管风险管理、睡眠障碍治疗、抑郁症护理或生活方式改变，可能比仅基于BBM的诊断提供更大的临床价值。
初级保健中的患者通常年龄较大，平均诊断年龄为83岁，并且通常表现多种慢性疾病。超过95%的AD患者至少有一种其他慢性疾病，超过60%有三种或更多。常见的共存诊断，如高血压、心脏病、肾脏疾病和糖尿病，可能影响认知下降或混淆生物标志物解释值。抑郁症、酒精使用障碍、睡眠相关问题和多种药物可能进一步损害认知并模糊诊断清晰度。因此，50-70%的AD患者在初级保健中未被诊断或误诊。
医疗无效性概念在BBM测试中的应用
医疗无效性提供了一个有用的伦理边界，用于识别BBM测试可能不适当的情况，特别是在多病共存、不确定性或益处有限的临床环境中。定量无效性指的是测试不太可能产生技术上有效或可操作结果的情况，例如当合并症干扰生物标志物准确性时。定性无效性适用于结果不会改善生活质量、指导护理决策或支持患者目标的情况。例如，对于预期寿命有限的患者，或当测试不会显著改变诊断、管理和帮助实现患者目标时，测试可能被认为是定性无效的。
BBM使用的实用伦理框架
所提出的框架(表1)主要针对在初级保健和其他基于社区的环境中照顾认知障碍老年人的临床医生，这些环境中可能难以获得专家和高级诊断工具。它也可能为卫生系统领导者、实施研究人员和政策制定者提供信息，他们正在努力将BBMs伦理地整合到常规护理中。通过解决超越专业记忆诊所的伦理挑战，该框架支持更公平、情境敏感和以患者为中心的决策。
所提出的框架利用四个关键伦理规范，包括预期效益、以患者为中心的目标、潜在危害或风险以及公正性。我们提供了一个灵活的结构，鼓励深思熟虑的临床判断和与患者的共同决策，由当前标准和指南支持。在此结构内，我们强调负责任使用和以患者为中心的生物标志物测试方法。
第一个考虑因素是BBM测试的潜在效益或价值。"效益"作为初步考虑的概念在各个领域和应用的伦理框架中都已确立。广义上，BBMs可能提高诊断准确性和及时性。然而，个人层面的效益可能不同，取决于患者对结果的潜在用途或价值。临床医生可能会考虑各种因素，包括：
- 生物标志物测试的目的(筛查、确认或确定治疗资格)。
- 患者后续测试的可用性，包括确认性测试的获取途径。
- 患者的治疗选择。
- 对该患者的非治疗临床效益或个人效用，包括明确诊断或高级护理规划的效益。
即使在没有治疗选择的情况下，患者的护理目标和价值观也可能显著影响测试可能带来的潜在效益(例如，诊断清晰度或未来规划)。测试前咨询对于确定个体患者是否会从测试中受益很重要。在咨询过程中，如果临床医生和患者没有确定效益，则拒绝测试在伦理上是合理的。
第二个考虑因素涉及影响BBM测试有用性或可靠性的患者特定因素。患者特定因素可能从临床状态(例如，其他慢性疾病)、年龄、心理社会因素到患者价值观不等。患者的既往临床状况，包括合并症和其他慢性疾病，可能影响生物标志物测试结果的潜在有用性。如上所述，一些临床患者可能有与衰老相关的慢性疾病。其他慢性疾病的出现可能导致与AD病理无关的认知症状(例如，共病病理、多种慢性疾病、多种药物、生活方式或其他因素)。潜在的慢性疾病也可能影响测试结果或治疗选择。例如，肾功能受损可能影响测试结果并阻碍准确解释。这可能会削弱测试的价值，由于医疗无效性而拒绝提供BBM测试在伦理上是合理的，或者提供不同的生物标志物检测方式。同样，如果患者的主要目标是获取DMT，但由于其他因素(例如，大量微出血)而无法成为候选者，则拒绝测试可能是合理的。
基于心理社会因素(例如，财务状况)拒绝生物标志物测试是不道德的。然而，心理社会因素可能与更广泛的决策相关(例如，保险状况)。如果患者测试的主要目标是确定DMT的资格，而其保险覆盖范围不会涵盖测试或治疗，临床医生应讨论测试的经济后果和障碍。这应该是一个共同决定，患者财务因素不是决定性的。
第三个考虑因素是AD BBM测试和结果披露后对患者造成风险或伤害的潜在可能。虽然BBM测试的物理风险最小，但潜在风险可能包括痛苦、歧视、污名和经济困难。这些后果可能超过其潜在价值。对于仍在工作的患者，这可能尤其真实。如果考虑到这些风险，患者不希望知道自己的AD状态，则不应进行BBM测试。此外，如果患者或家庭成员误解结果的含义，测试可能不合适。例如，如果患者要求测试以了解潜在的遗传或家族风险。测试前后的重要临床咨询和教育可避免对结果的误解。识别与个别患者相关的潜在风险对于了解测试的益处是否超过风险至关重要。
最后一个考虑因素，公正性，评估测试的益处或风险是否可能不成比例地影响子群体。如果患者层面的因素无意中充当种族、民族或社会经济地位的歧视性代理，这种情况尤其真实。这些因素可能直接或间接增加子群体测试和测试益处的障碍。例如，一些诊所可能难以获取DMTs，从而降低测试的潜在益处。在这种情况下，不进行BBM测试，理由是治疗不易获得，可能会加剧AD诊断和治疗中的不平等。
该框架鼓励临床医生通过相互交叉的视角评估BBM测试，并将与测试相关的患者价值观和目标置于中心。作为一个迭代过程，该框架支持持续反思，以确保决策能够响应不断变化的临床情况和患者偏好。当此类评估显示测试不太可能有意义地指导护理或与对患者重要的事项保持一致时，这可能在伦理上是不适当的，并构成医疗无效性。
框架的应用：案例场景
该框架不是作为刚性算法，而是作为支持伦理审议的动态过程。临床医生被鼓励在随着时间推移重新评估决策时，迭代地考虑相关的伦理标准，以响应不断变化的患者需求、价值观和预后。为了支持结构化临床推理，我们将这些考虑因素综合成一个建议的概念决策路径，说明经验约束、情境因素和伦理考虑如何相互作用以确定何时在初级保健中使用阿尔茨海默病血液生物标志物在伦理上是合理的或无效的(图1)。以下案例场景说明了其在常见初级保健情境中的应用。
患者一：一位72岁男性，过去18个月中记忆轻微但逐渐增加，且有多种疾病，希望了解是否患有AD。他的明确目标是获取AD DMTs并使用生物标志物进行疾病监测
对于有强烈愿望了解AD是否可能是其症状原因的认知障碍患者，生物标志物测试在伦理上是合理的。然而，需要进一步探讨的额外考虑因素包括患者是否符合DMT资格。首先，评估患者合并症的影响在伦理上很重要。合并症可能是认知障碍的来源，阻碍准确的生物标志物测试结果，或影响DMT资格。因此，合并症可能影响BBMs对该患者是否有益。虽然不是决定性的，但验证BBM测试和治疗选择的保险覆盖范围很重要。如果存在覆盖缺口，应与其它风险一起沟通。如果这些因素中的任何一个对测试的潜在益处产生负面影响，则重新评估测试是否适当很重要。
患者关于疾病监测的明确目标可能不足以证明测试的合理性。尽管BBMs与其他潜在益处相关，但现有数据不足以证明连续测试(例如，每年BBM测试)对个体患者的监测具有临床价值。此外，在一项使用淀粉样蛋白PET监测淀粉样蛋白清除的抗淀粉样蛋白抗体临床试验中，BBM水平的个体变化率与淀粉样蛋白PET值之间的相关性仅为中等。这表明BBM测试目前无法监测个体的抗淀粉样蛋白治疗效果。因此，如果发现患者不符合治疗资格，由于与患者目标不符，可能会不建议进行测试。应探索替代监测方法。
患者二：一位虚弱的91岁女性，由其护理人员陪同，护理人员对其过去三年认知和功能状态下降表示担忧
在九十多岁认知障碍患者中进行BBM测试的伦理依据取决于它是否提供有意义的益处(例如，诊断价值、治疗或非治疗意义或个人效用)。鉴于最年长者中AD病理的高先验概率，测试主要会加强临床怀疑。然而，共病条件、多种药物和混合神经病理(例如，血管病理、TDP-43)的患病率增加，使得多因素认知障碍的可能性增加。因此，如果存在淀粉样蛋白病理，它可能不是主要原因。仅依赖BBM结果可能会低估其他促成条件，包括可治疗的多种药物。在健康状况不佳的情况下，由于预期寿命短，诊断价值可能进一步降低，因为BBM在此群体中的效用仍不明确。
如果测试的目标是确定DMT资格，则必须考虑其他资格因素。91岁的患者可能有作为DMT治疗禁忌症的合并症。例如，多次先前的中风表明该个体不符合当前治疗的资格。有明显虚弱(例如，功能依赖、体重减轻或生理储备有限)的患者可能难以承受治疗的负担(例如，定期输液和多次MRI扫描)。最后，尚不清楚治疗在九十多岁人群中是否具有相似的安全性和有效性。
如果BBM测试不太可能影响诊断、指导进一步评估或治疗和管理计划，则可能被视为无效。在这种情况下，测试可能会给患者及其护理人员带来额外负担而没有益处，因此在伦理上是不适当的。
还必须考虑非治疗益处，如生活规划。测试可能有助于高级规划、法律和财务决策或护理人员准备。但是，如果这些已经得到解决，AD诊断可能不会改变护理。根据患者的健康状况，重点可能放在症状管理和生活质量上，包括情绪和社会参与。例如，如果患者的主要目标是保持积极情绪和家庭联系，则测试决策必须相应地保持一致。
患者三：一位78岁女性，患有中度痴呆，在辅助生活设施中生活，因妄想和躁动加重就诊
对于痴呆症更严重的患者，确定病因可能不会改变诊断、测试或管理计划。该患者将不符合DMT资格，其他考虑因素不太可能相关(例如，高级护理规划)。生物标志物测试不太可能满足患者的当前需求，可能被视为无效。鉴于患者缺乏明确益处，拒绝BBM测试在伦理上是合理的。应避免进行对患者没有直接价值的信息测试。这包括家庭成员要求测试以推断自身风险的情况。这表明对个体生物标志物结果含义的重大误解，这些结果不提供有关疾病遗传风险的信息。因此，BBM测试不太可能在伦理上得到证明。
结论
近年来BBM测试相关的进步值得称赞，具有将推进受AD影响患者临床护理的重大益处。然而，随着BBMs走出专业环境，越来越需要伦理清晰度和指导来支持其负责任的使用。本稿件介绍了一个BBM测试的伦理框架。虽然概念上有根据，但该框架旨在实用且响应初级保健环境的复杂性。其应用于从现实世界痴呆症实践中提取的案例场景，经过跨学科专家输入的完善，证明了其与BBM决策中常见困境的相关性。我们还整合了关于利益相关者关切的新兴实证文献的见解，包括患者、护理人员和初级保健临床医生确定的心理、财务和解释挑战。虽然该框架尚未经过实证测试，但它为指导BBM在伦理复杂情况下的使用提供了可操作的工具。未来工作应通过在各种护理环境(特别是在资源受限和未得到充分服务的环境中)的实施研究评估其可行性、可接受性和结果。预计的实施挑战包括临床医生准备程度的差异、缺乏明确的决策算法以及初级保健中后续测试和治疗获取不平等。为解决这些障碍，实施工作应包括决策辅助工具和培训工具包的开发，以支持BBM的伦理、循证使用。此外，需要政策行动来解决获取和可负担性问题，确保AD BBM测试及后续测试(如PET)和治疗不会使服务不足的群体落后。该框架是弥合伦理差距的初步步骤，支持新兴诊断创新与日常临床实践复杂性之间的对齐。
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