摘要
引言 脑瘫(CP)是一种非进行性状况，由发育中大脑的损伤引起运动和肌肉张力困难。大多数病例在出生前后发生，但有较小比例(新生儿后期CP)在出生后29天至2岁期间经历脑损伤。新生儿后期CP的原因通常可改变，可能在社会经济贫困地区更为普遍，然而很少有研究调查这一问题。我们使用北爱尔兰的人群脑瘫登记册解决了这一空白。
方法 我们进行了一项回顾性研究，将1981年至2016年间的出生与地区贫困数据联系起来。贝叶斯回归模型评估了贫困、新生儿后期CP和相关结果之间的关联。
结果 在研究期间，新生儿后期CP稳步下降(IRR=0.89; 89%不确定性区间(UI) 0.85至0.93)，特别是在来自最贫困地区的人群中。虽然感染相关的新生儿后期CP的几率总体下降，但在贫困背景的CP个体中并未下降，这些个体也显示出由于头部损伤导致新生儿后期CP的更高几率(OR=2.72, 89% UI 1.09至5.30)。新生儿后期CP与严重运动障碍(OR=1.47, 89% UI 1.07至2.00)、智力延迟(OR=2.54, 89% UI 1.83至3.55)和癫痫发作(OR=2.55, 89% UI 1.84至3.56)的更高几率相关。
讨论 尽管患病率已下降，但在新生儿后期CP的原因和后果方面仍然存在社会经济不平等。这些发现突显了需要有针对性的公共卫生干预和进一步研究，以解决持续存在的差异并预防CP的可改变原因。
- 儿童健康
- 流行病学
- 医疗差异
引言
脑瘫(CP)是一种非进行性状况，发育中大脑的损伤导致永久性运动和肌肉张力控制困难。在CP患者中，先天性CP病例（在新生儿期前或期间（出生后28天内）经历脑损伤）与新生儿后期病例（在出生后29天至2岁期间经历脑损伤）之间存在关键区别。新生儿后期病例脑损伤的原因可能是可预防的，包括感染、脑血管意外(CVAs)和头部损伤等事件。自1980年代以来，类似的事件已成为预防性公共卫生举措的目标，例如婴儿免疫接种活动；促进安全婴儿睡眠习惯；改进婴儿和幼儿汽车座椅的安全措施。鉴于类似举措与新生儿后期CP风险因素之间的联系，Arnaud及其同事建议将新生儿后期CP的患病率作为突出的公共卫生指标。
证据表明，在高收入国家，新生儿后期CP的患病率已经下降：一项汇总欧洲登记处数据的研究报告称，2006年至2012年间出生的每10,000名活产婴儿中患病率为0.82（95% CI 0.73至0.92）。由于新生儿后期CP的原因是可改变的，其某些风险因素可能在生活条件更为贫困的家庭中更为普遍；然而，关于这一问题的研究有限。我们利用北爱尔兰CP登记处(NICPR)，这是一个覆盖英国境内独特行政区域的人群登记处，调查了北爱尔兰(NI)1981年至2016年出生的新生儿后期CP患病率：关键是我们分析了来自不同社会经济贫困水平地区的个体患新生儿后期CP概率的差异。
导致新生儿后期脑损伤的事件可能很复杂。例如，病毒感染可能导致心血管问题，进而导致脑损伤。这种复杂性一直阻碍了研究，直到最近的工作建立了这些因果事件的可靠分类。利用这一进展，我们的第三个目标是调查新生儿后期CP原因的患病率随时间的变化及其与社会经济贫困的关联。
导致新生儿后期CP的事件通常是创伤性的：先前研究表明新生儿后期CP与更严重的损伤相关。然而，调查新生儿后期CP与损伤之间的联系需要控制社会经济贫困对暴露（新生儿后期CP）和结果（损伤）的偏差影响。NICPR数据集允许我们在控制社会经济贫困及其他协变量的同时估计这些关联。总之，我们的研究目标是调查：
- 随时间变化的所有活产婴儿中新生儿后期CP的患病率。
- 随时间变化的贫困与先天性或新生儿后期CP概率之间的关联。
- 新生儿后期CP原因随时间的变化，以及这些原因是否根据贫困水平而有条件地变化。
- 新生儿后期CP与严重损伤的关联，同时控制贫困的偏差影响。
方法
研究设计和设置
NICPR是1981年以来北爱尔兰出生的CP儿童的保密记录。CP病例由多位通报者（如儿科医生和物理治疗师）报告：通报后，一位了解该儿童的医疗专业人员使用标准化评估表格提供有关儿童诊断和CP特征的信息，该信息由NICPR附属的儿科医生检查一致性。诊断确认通常在儿童四岁生日后进行。通过与行政数据的链接收集CP病例的更多信息。在本文中，我们关注个体在出生时（或最早记录的地址，如果在北爱尔兰外出生）居住地区的多重剥夺测量(MDM)。NICPR是英国国民健康服务委托的最后一个CP登记处，它为英国患者结果和死亡机密调查做出了贡献，该调查显示了全面的确认率。CP登记处通常使用多人通报人员比例作为确认率的指标。
研究人群
在我们开始这些分析时，NICPR包括N=2058名确诊CP且在1981年至2016年间出生的个体。其中，n=124（6.03%）被归类为新生儿后期CP。在表1中，我们报告了研究人群特征。
变量
结果
临床医生使用自由文本报告导致新生儿后期CP诊断的因果事件。这些事件由两位作者使用Pudig及其同事开发的系统独立分类。分歧在分析前经过审查和协调。新生儿后期CP的原因包括六个互斥且详尽的类别：感染；头部损伤；手术相关脑损伤；脑血管意外；其他原因的缺氧性脑损伤；所有其他类型的事件（例如，癫痫持续状态）。通报临床医生使用粗大运动功能分类系统(GMFCS)评估儿童运动障碍的严重程度：在分析中，我们将IV级或V级（不能独立移动）与其他人进行比较。通报临床医生报告是否存在智力延迟，其中延迟可能是中度（IQ <70）或重度（IQ <50）。临床医生还指出儿童是否曾出现癫痫发作，排除发热性或新生儿发作。儿童的评估在4岁以上时进行并完成。
地区贫困
我们使用每个CP病例最早记录的邮政编码，获取北爱尔兰统计研究机构2017年发布的MDM。MDM可用的最小生态单位是超级输出区域(SOA)，对应约2000名居民的区域。MDM包括七个贫困领域，从收入贫困到犯罪和混乱，并包括"健康贫困和残疾"领域。为避免CP病例通过后一领域对地区贫困产生贡献，我们计算了排除健康和残疾领域的每个SOA贫困的平均排名，然后将获得的排名二分法化，以比较最贫困五分位数地区病例与所有其他五分位数地区病例。
其他协变量
我们将婴儿的胎龄(GA)分类为：极度或极早产（GA <32周）；中度早产（GA 32至<37周）；足月（GA ≥37周）。个体的出生性别分为男性或女性。
分析计划
我们应用贝叶斯模型：这种方法的介绍和模型更多细节见在线补充材料。贝叶斯模型非常适合调查人群中的罕见事件：无论收集多少观察结果，它们都提供有效推断。此外，贝叶斯模型提供对人群参数的直观估计：研究人员通常报告89%不确定性区间(UIs)，表示参数将显示89%概率的值范围。数据准备使用Stata V.17进行，而我们使用R统计软件V.4.4.1的'rethinking'包运行模型。
目标1
我们调查了NI随时间变化的新生儿后期CP在活产婴儿中的患病率。为此，我们仅考虑在NI出生的新生儿后期CP病例。我们使用负二项回归模型，其中暴露对应于相关期间活产婴儿数量的对数。新生儿后期CP病例罕见，从一年到另一年的微小变化可能导致汇总统计的大幅波动：为提供稳定估计，我们考虑了三年期组的总数（1981-1983等）。我们模拟了新生儿后期CP随时间的不同轨迹，使用广泛适用信息准则(WAIC)比较模型。
目标2
我们使用逻辑回归模型调查了所有CP病例中地区贫困与新生儿后期CP之间的关联，其中新生儿后期CP对三年期和每个病例的地区贫困进行回归：我们测试了不同时间多项式（从线性到三次）的模型，然后测试了允许新生儿后期CP变化率根据地区贫困而变化的模型，使用WAIC比较模型。
目标3
我们通过多项逻辑回归调查了贫困与新生儿后期CP因果类别随时间变化之间的关联，包括交互模型，其中因果类别在时间上的概率根据贫困水平而变化。n=20名参与者缺失因果类别：因此我们使用多重插补创建了50个完整数据集：贝叶斯模型拟合到每个插补数据集上，然后根据Zhou和Reiter的建议组合其后验绘制。最后，我们使用逻辑回归测试了地区贫困与新生儿后期CP两个最常见原因（感染和头部损伤）之间的关联。
目标4
我们使用逻辑回归调查了新生儿后期CP与损伤严重程度之间的关联，其中不同类型的损伤对个体的地区贫困和上述协变量进行回归。为处理协变量和结果中的缺失数据，我们在Stata V.17中使用链式方程生成20个插补数据集。然后使用目标3中描述的程序，其中拟合到每个插补数据集的回归模型提供后验绘制，我们将它们组合以获得后验参数分布。
结果
大约79%（n=1636）的病例被多次通报，表明确认全面。作者在分类新生儿后期CP原因方面的一致性极好（84.11%）且显著可靠：κ=0.80，Z=21.67，p<0.001。
目标1：随时间变化的所有活产婴儿中新生儿后期CP的患病率
在表2中，我们报告了按出生年份划分的新生儿后期CP病例的绝对和相对频率。新生儿后期CP患病率在每10,000名活产婴儿3.09至0.27例之间变化：在整个研究期间，每10,000名活产婴儿有1.19例新生儿后期CP病例（89% UI 1.02至1.39）。结果表明新生儿后期CP患病率可靠下降：新生儿后期CP的风险比每三年期稳定下降11%，IRR=0.89（89% UI 0.85至0.93）。
目标2：社会经济贫困与先天性或新生儿后期CP概率随时间变化的关联
模型比较表明，新生儿后期CP的轨迹因个体的地区贫困而异。来自最贫困地区的人在研究开始时显示出新生儿后期CP的几率增加（OR=2.35，89% UI 1.31至3.75），但随后这些几率在这些个体中线性下降（OR=0.87，89% UI 0.80至0.95），而在来自贫困地区较少的个体中，新生儿后期CP的几率没有可靠下降（OR=0.96，89% UI 0.91至1.01）。
目标3：新生儿后期CP原因随时间变化及其与地区贫困的关联
在整个研究期间，感染是最常见的主要原因。分析表明，感染导致的新生儿后期CP的患病率趋势因个体的地区贫困而异：来自贫困地区较少的地区与感染导致的新生儿后期CP几率线性下降相关（OR=0.84，89% UI 0.75至0.94）；相反，在整个研究期间，来自最贫困地区的人的这些几率没有可靠变化（OR=1.10；89% UI 0.93至1.29）。分析还表明，与来自贫困地区较少的人相比，在整个研究期间，来自最贫困地区的人显示出由头部损伤导致新生儿后期CP的几率增加（OR=2.72，89% UI 1.09至5.30）。
目标4：在控制地区贫困的偏差影响下，新生儿后期CP与严重损伤的关联
表1中的描述性统计表明，新生儿后期CP与严重运动障碍（GMFCS IV-V级）、智力延迟和癫痫发作史的增加风险相关。当我们在控制地区贫困和其他混杂因素时，贝叶斯逻辑回归证实了这些发现。与先天性CP相比，新生儿后期CP与严重运动障碍（OR=1.47，89% UI 1.07至2.00）、智力延迟（OR=2.54，89% UI 1.83至3.55）和癫痫发作（OR=2.55，89% UI 1.84至3.56）的更高调整几率相关。
讨论
我们调查了地区贫困如何与新生儿后期CP及其主要成因在三十年间（1981-2016年出生）相关。NI中新生儿后期CP的患病率在研究期间可靠下降；此外，尽管来自最贫困地区背景的CP病例在1980年代研究开始时可靠地显示出更高的新生儿后期CP几率，但这些几率在研究期间稳步下降，因此表明最贫困地区与贫困地区较少的群体之间的差异正在减少。然而，分析也表明新生儿后期CP的因果类别中存在持续差异。特别是，尽管感染导致的新生儿后期CP的几率在来自贫困地区较少背景的CP病例中可靠下降，但在来自最贫困地区背景的病例中，这些几率随时间变化并不可靠。此外，在整个研究期间，平均而言，来自最贫困地区背景的病例显示出由头部损伤导致新生儿后期CP的几率持续更高。结果证实，当控制地区贫困及其他协变量时，新生儿后期CP可靠地与严重运动障碍（GMFCS IV-V级）、智力延迟和癫痫发作史的更高几率相关。
我们的分析利用了在定义明确的行政区域内对人群的系统监测。表明新生儿后期CP患病率随时间可靠稳定下降的结果与高收入国家先前的研究一致，即使我们的登记处覆盖的人口较小。这种下降与一系列公共卫生活动的累积效应有关。例如，在研究期间，各项举措促进了婴儿免疫接种、关于婴儿猝死综合征风险的家长教育以及改进婴儿汽车座椅的安全性。
我们研究的新颖之处在于能够估计地区层面社会经济贫困在影响新生儿后期CP及其成因随时间变化的患病率方面的作用。通过数据链接，我们能够估计CP病例出生地区的相对贫困。我们还通过从地区贫困估计中排除健康和残疾指标，控制了CP病例可能对地区贫困测量做出的贡献。贝叶斯逻辑回归的结果表明，在1980年代研究期开始时，来自最贫困地区与新生儿后期CP几率更高相关。然而，这些几率出现了显著的线性下降：从1990年代下半叶开始，新生儿后期CP的几率差异已经减少。这些发现表明，公共卫生活动可能有助于减少这一关键健康指标的差异，产生"规范化"效应。结果还证实，即使控制地区贫困，新生儿后期CP仍可靠地与更严重运动障碍、智力困难和癫痫发作的更高几率相关。来自最贫困地区背景的病例中新生儿后期CP几率的报告减少可能预示着关键健康结果差异的减少。然而，我们不能就儿童公共卫生举措与新生儿后期CP之间的联系得出明确结论：需要更大数据集和严格因果设计的进一步研究。
我们的研究结果还提供了关于与贫困相关的差异的细致结果：我们报告了新生儿后期CP因果类别中持续存在的差异。在整个研究期间，感染是新生儿后期CP最常见的原因。感染导致的新生儿后期CP的几率在来自贫困地区较少的病例中可靠下降，但在来自最贫困地区的病例中，估计趋势并未显示可靠变化；然而，这些参与者之间存在较大变异。考虑到感染导致的新生儿后期CP与智力延迟和癫痫发作史的更高调整几率相关，最贫困地区人群中这一因果类别的显著下降缺失令人担忧。然而，由于变异大和参与者数量少，我们在解释这些结果时要谨慎：需要汇集人群登记处数据的未来研究。由于大多数（72%）由感染导致的新生儿后期CP与感染原因（例如，由病原体引起的脑膜炎）相关，我们可以推测我们的结果可能与来自贫困地区社会经济条件的家庭中婴儿疫苗接种的差异有关。然而，我们的数据不允许测试由感染导致的新生儿后期CP病例是否已接种疫苗：需要未来研究来测试这一潜在联系。
先前研究一直报告新生儿后期CP与更严重损伤之间的关联，但很少有研究能够控制社会经济贫困的偏差影响。我们的结果证实，当进行调整时，新生儿后期CP仍可靠地与更严重损伤的更高几率相关。导致新生儿后期CP的创伤性质有助于造成更严重的损伤。
我们的研究受到新生儿后期CP病例数量少的限制。我们使用贝叶斯方法，无论观察规模如何都提供有效推断。我们还通过多重插补处理了缺失数据。然而，在类似的稀疏数据中，存在"过拟合"风险，即拟合解释观察数据但推广到新数据潜力有限的模型。我们试图通过在所有模型中使用稳定先验来最小化这一风险。我们的分析还受到考虑地区层面变量（贫困）作为个体病例背景的代理的限制。未来研究应考虑地区层面和个体层面的结果变异来源。我们的地区社会经济贫困指标提供了2017年贫困的"快照"，即在感兴趣出生年份的时间范围之外。
尽管存在局限性，我们的研究基于一个在35个出生年份的延长期内建立的登记处的数据。关键发现与在高收入国家观察到的趋势一致，但也表明导致新生儿后期CP的因果事件中存在持续差异，这可能导致结果和个体健康与福祉的差异。因此，研究结果对预防和监测具有相关性，表明促进针对暴露于更贫困地区条件家庭的针对性预防性产后健康计划的好处。
数据可用性声明
无数据可用。数据可能从第三方获取，不公开可用。由于伦理批准条件和与北爱尔兰卫生和社会保健信托基金的数据访问协议，数据不公开访问。有关访问数据或与北爱尔兰脑瘫登记处合作的特定请求可发送给通讯作者。
伦理声明
患者出版同意
不适用。
伦理批准
本研究涉及人类参与者，并获得北爱尔兰研究伦理委员会办公室(OREC)-北爱尔兰(NI)（研究ID：18/NI/0180）的批准。参与北爱尔兰脑瘫登记处(NICPR)是自愿的；父母和脑瘫人士保留"选择退出"NICPR的权利。这一点在网站和已广泛分发给北爱尔兰的家长/护理人员信息手册中进行了说明。家长从孩子的临床医生那里了解NICPR，临床医生在认为适当的时候提供NICPR信息手册和NICPR隐私通知。我们还向北爱尔兰的专业通报网络发出了通知，并举办了关于让家长了解情况的良好实践培训研讨会。我们当前使用"选择退出"方法的做法已在与北爱尔兰NHS信托基金的每个数据访问协议中明确说明，并于2018年7月与我们的资助者(PHA)和隐私专员进行了讨论。
致谢
感谢资助者和所有为北爱尔兰脑瘫登记处做出贡献的从业人员。我们还要感谢有脑瘫生活经验的人，他们为登记处的公众和患者倡议做出了贡献。最后，感谢欧洲脑瘫监测中的同事和合作者，他们致力于协调和改进本文件中使用的分类标准，以及进行刺激性讨论和交流。
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