本编辑评论针对G.S. Brix等人发表的"纳入脂蛋白(a)水平可改善阻塞性冠状动脉疾病预测试可能性估计的校准"一文（
心绞痛最早由William Heberden于1772年描述，随后Dr. John Warren进一步阐释：拉丁语"angina"意为"咽喉感染"；源自希腊语"ἀγχόνη"，意为"窒息"；以及拉丁语"pectus"，意为"胸部"。当时对疾病病理的理解主要基于临床观察和解剖学研究。随着动物研究、心电图、超声心动图以及其他影像学技术如侵入性冠状动脉造影(ICA)、血管内成像和冠状动脉计算机断层扫描血管造影(CCTA)的发展，并结合临床观察和尸检解剖发现，人们对冠状动脉疾病(CAD)的病理生理学和自然病程有了更深入的理解，超越了单纯的症状学范畴。
鉴于心血管事件的突发性和灾难性后果，风险分层对于预防和诊断至关重要。临床指南推荐的现代心血管风险分层方法始于1948年的弗拉明汉心脏研究。心脏病学家、生物统计学家和流行病学家通力合作，证明血压和胆固醇水平升高与缺血性心脏病和急性心肌梗死发生率增加相关，且女性通常比男性更晚出现这些问题。这些风险因素的识别为风险分层和预防干预开辟了途径，使发达国家心血管疾病的死亡率和发病率逐渐下降。数年后，证实冠状动脉阻塞与心绞痛/心肌缺血病理关联的ICA技术问世，随后通过冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗的血管重建技术可用，将关注点从动脉粥样硬化疾病转向了导致缺血的冠状动脉阻塞。为促进ICA资源的合理分配，Diamond和Forrester开发了首个用于计算ICA发现阻塞性CAD预测试概率的模型。该模型虽不完美，但迅速被采纳并通过纳入传统临床风险因素得到改进。目前由欧洲心脏病学会(ESC)慢性冠状综合征指南推荐的风险因素加权临床可能性模型(RF-CL)，通过基于症状、年龄、性别和经典风险因素（家族史、吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病）预测阻塞性CAD风险[曲线下面积(AUC)74.9]，辅助管理新发心绞痛症状患者。因此，RF-CL模型作为看门工具，用于决定是否进行成本更高的无创检测和ICA。然而，关于新型风险因素的新兴证据要求对这些模型进行更新和针对当代人群的重新校准。
Brix等人评估了将脂蛋白(a)纳入RF-CL模型是否能改善阻塞性CAD的估计。研究使用了两个包含新发胸痛患者的队列，Dan-NICAD作为衍生队列，PROMISE用于外部验证，以评估Lp(a)对阻塞性疾病风险的影响。Dan-NICAD队列的参与者接受了CCTA检查，若观察到明显狭窄（≥2 mm直径血管>50%），则进行基于血流储备分数指导的ICA。相比之下，PROMISE队列中选择了接受CCTA或ICA的患者。作者开发了多个模型：单独Lp(a)、将Lp(a)作为连续预测因子嵌入的RF-Lp(a)模型，以及简单乘法规则模型（RF-CLLp(a)，当Lp(a)≥125 nmol/L时，根据观察到的相对风险将预测风险乘以1.5），并在区分度(AUC)、校准度和重新分类方面与原始RF-CL进行比较。
该研究方法严谨，队列规模大且数据缺失极少，所提议调整的实用性令人信服。作者证明RF-CL系统性地低估了Lp(a)≥125 nmol/L患者的阻塞性CAD风险，而简单的乘法校正基本解决了这种校准不足。尽管对高Lp(a)的调整适当地将患有阻塞性CAD的患者上调分类，但统计学显著性仅在衍生队列中达到，且重新分类影响的患者少于7%。然而，增量区分价值有限：两个队列中模型间AUC的绝对差异均≤0.02，置信区间重叠。这在概念上令人惊讶，因为Lp(a)长期以来一直被认为是心血管事件的独立因果风险因素。然而，正如Brix等人所展示的，脂蛋白(a)在预测冠状动脉狭窄存在方面表现不佳。这一观察结果需要谨慎解释，不应视为生物标志物的失败，而应视为一个信号——在CAD风险方面，医学界可能问错了问题。
RF-CL模型虽然在临床上有用，但未能充分解决动脉粥样硬化性CAD(ACAD)的根本病程：ACAD是一种终身进展性疾病，在症状出现前很久就开始发展。几十年来，CAD一直通过心外膜阻塞导致心肌缺血从而引发心绞痛或心绞痛等同症状的范式来理解，这些症状促使患者就医。这些就诊通常导致诊断测试，进而引发医学或介入干预。识别和管理主要集中在冠状动脉缺血上；然而，心肌梗死的主要机制是动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，这些事件大多来自非阻塞性病变，因此处于疾病更早期阶段，不会触发RF-CL诊断级联。对近500万美国首次心肌梗死患者的一项最新分析揭示了这种脱节的令人警醒的证据：一半患者没有记录在案的先兆症状，约五分之一的患者此前没有已识别的标准可改变风险因素。此外，在心肌梗死前就诊的大多数患者未接受任何预防性药物治疗，即使那些已识别有风险因素和症状的患者也是如此。这些数据暴露了当前基于症状触发、关注狭窄的方法的不足，并表明有改进空间，因为当检测到阻塞性CAD时，最佳预防的窗口期已经过去。
治疗症状与预防事件之间的区别值得强调。血管重建主要缓解作为疾病急性表型的心绞痛；它不能预防心肌梗死或降低稳定疾病患者的死亡率。改变ACAD自然病程的治疗方法，如抗高血压药物、他汀类药物和其他新兴降脂药物，通过改变与潜在动脉粥样硬化过程相关的因素起作用，而非针对狭窄。因此，Lp(a)作为一种与风险调整相关的生物标志物，在低风险人群中评估解剖阻塞时仅表现出适度的区分度改善，这并不令人意外。根据欧洲动脉粥样硬化学会共识，Lp(a)主要作为一种因果风险因素发挥作用，当存在升高的低密度脂蛋白胆固醇、高敏C反应蛋白等炎症标志物和高血糖时，风险会放大。因此，将Lp(a)针对阻塞性CAD终点进行评估代表了一个概念上的不匹配：该生物标志物被要求预测解剖结构，而其优势合理地在于预测动脉粥样硬化斑块负荷（可能还有后续事件）。要捕捉ACAD的自然病程，前进的道路需要从症状导向转向筛查导向预防的范式转变。当前的风险模型，包括RF-CL，都是从有症状个体推导出来并适用于有症状个体的，无法识别具有进展性ACAD的无症状患者。弥合这一差距将需要创新策略，其中遗传易感性（包括多基因风险评分）、生物标志物（不作为孤立因素而是作为综合面板，如CRP、低密度脂蛋白胆固醇、Lp(a)和HbA1c）以及早期无创成像发挥更突出的作用，以捕捉心血管风险的多维性质（图1）。SCOT-HEART试验表明，CCTA指导的护理比标准护理改善了心血管结局，益处持续超过10年，主要通过更早启动预防性治疗实现。最后，影像组学(imagomics)提取人眼无法察觉的成像特征，可能实现更早、更精确的心血管风险分层。历史提醒我们，弗拉明汉心脏研究通过合作改变了预防方式。类似地，跨学科的协作努力对于从狭窄转向动脉粥样硬化至关重要，且资金投入应与全球疾病负担相匹配。
图1. 实现最佳预防策略的冠状动脉疾病自然病程所需范式转变。从症状触发干预到早期动脉粥样硬化检测的范式转变。动脉粥样硬化性冠状动脉疾病沿着从早期风险因素暴露到亚临床斑块形成，再到最终阻塞和临床事件的连续体发展。当前使用风险因素加权临床可能性模型(RF-CL)的方法在症状阶段运行，错过了早期干预的机会。使用生物标志物面板、遗传风险评分和早期成像的综合评估可能提前数十年识别高风险个体。Nurmohamed等人提供的数据显示，一半首次心肌梗死患者没有记录在案的先兆症状，突显了基于症状触发方法的不足。CCTA：冠状动脉计算机断层扫描血管造影；CRP：C反应蛋白；HbA1c：糖化血红蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Lp(a)：脂蛋白(a)；MI：心肌梗死。
Brix等人提供了有价值的数据显示Lp(a)与阻塞性CAD独立相关，且对Lp(a)水平升高患者进行简单乘法校正可改善校准度。这些发现对临床医生具有实用价值，表明高Lp(a)水平的个体面临阻塞性ACAD的更高风险。然而，研究结果也说明了为什么该领域必须超越冠状动脉阻塞和缺血终点。问题不在于Lp(a)是否有助于预测狭窄，而在于将其纳入综合风险评估是否能够增强对具有更大动脉粥样硬化斑块负荷且可能不稳定、最终导致心血管事件的个体的识别，同时仍有时间改变其风险轨迹。正如《柳叶刀》冠状动脉疾病委员会最近所阐述的，心血管风险评估和后续预防的未来不在于改进我们对阻塞的检测，而在于阻止并最终根除其潜在的动脉粥样硬化。
作者贡献
米克·伦肯斯(MD)（概念化[主导]；调查[主导]；可视化[主导]；撰写—初稿[主导]；撰写—审阅与编辑[主导]），蔡宗颖(MD, PhD)（概念化[同等]；撰写—初稿[同等]；撰写—审阅与编辑[同等]），以及帕特里克·W·塞鲁伊斯(MD, PhD)（概念化[同等]；监督[主导]；可视化[同等]；撰写—初稿[同等]；撰写—审阅与编辑[同等]）
【全文结束】
