既往宫颈高级别鳞状上皮内病变女性的心血管事件
Kenny A. Rodriguez-Wallberg, 医学博士、哲学博士³,⁹；Elham Hedayati, 医学博士、哲学博士³,⁴；Panagiotis Mallios, 医学博士¹,⁷；Julianna Lise Holmberg, 理学硕士⁵；Robin Keskisärkkä, 哲学博士⁶；Martin Singull, 哲学博士⁵；Laila Hubbert, 医学博士、哲学博士¹,⁷
- ¹瑞典林雪平大学诺尔雪平心脏病学系
- ²瑞典林雪平大学诺尔雪平妇产科系
- ³瑞典卡罗林斯卡学院肿瘤学-病理学系
- ⁴瑞典卡罗林斯卡大学医院和卡罗林斯卡综合癌症中心癌症主题医学单元：乳腺、内分泌肿瘤和肉瘤
- ⁵瑞典林雪平大学数学系
- ⁶瑞典林雪平大学计算机与信息科学系
- ⁷瑞典林雪平大学健康、医学与护理科学系
- ⁸瑞典林雪平大学生物医学与临床科学系
- ⁹瑞典卡罗林斯卡大学医院生殖医学部妇科与生殖科
癌症与心血管疾病(CVD)存在深层关联¹。近几十年来，已建立多个青少年和年轻成人(AYA)癌症患者队列以研究心血管疾病²，但很少纳入宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)的年轻女性。HSIL与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关³，可能通过系统性炎症、促炎细胞因子上调以及内皮功能障碍、动脉硬化和脂质代谢紊乱的促进作用导致动脉粥样硬化⁴。本研究旨在比较既往宫颈HSIL的AYA女性与匹配对照者(无宫颈HSIL)的心血管风险和不良结局。
方法
本研究使用Rebuc研究数据库，纳入1958-2021年间瑞典国家癌症登记系统记录的所有25岁以下患者及其匹配对照者。瑞典伦理审查委员会批准本研究，并根据瑞典国家登记数据相关法规豁免知情同意要求。研究遵循STROBE报告规范。
我们识别了15-24岁宫颈HSIL女性患者(中度或重度发育不良及原位癌，对应宫颈上皮内瘤变2-3级)，并与按性别、年龄和居住地1:5匹配的对照组进行比较。数据通过多个国家级人口和高质量医疗登记系统链接：国家卫生福利局癌症登记系统(诊断和索引时间)、瑞典统计局、国家患者登记系统、SWEDEHEART登记系统、瑞典国家糖尿病登记系统和国家死亡原因登记系统。
基线特征以描述性方式总结。采用按匹配集分层的Cox比例风险回归模型估计风险比(HR)。双侧P<0.05表示具有统计学意义。数据分析于2025年6月至8月使用R 4.3.2(R Project for Statistical Computing)完成。
结果
本研究纳入29,960名既往宫颈HSIL的女性AYA(中位[四分位距]年龄23[22-24]岁)和149,606名匹配对照者。心血管风险因素和CVD列于表中。这些AYA女性CVD风险显著增高(HR=1.20；95%CI=1.15-1.24)，其中心肌梗死(MI；HR=1.58；95%CI=1.41-1.76)、心力衰竭(HR=1.38；95%CI=1.23-1.54)和脑血管疾病(HR=1.42；95%CI=1.29-1.56)风险尤为突出(均P<0.001)(图)。若母亲(HR=1.11；95%CI=1.06-1.17；P<0.001)和/或父亲(HR=1.08；95%CI=1.03-1.14；P<0.001)患有CVD，风险进一步增加。
表. 既往宫颈HSIL的AYA与匹配对照者的心血管风险因素和发病率
| 因素 | 既往宫颈HSIL的AYA (n=29,960) | 对照组 (n=149,606) | P值 |
|---|---|---|---|
| 索引年代 | |||
| 1958-1970 | 1,351 (4.5) | 6,698 (4.5) | NA |
| 1971-1980 | 5,063 (16.9) | 25,259 (16.9) | NA |
| 1981-1990 | 4,803 (16.0) | 23,984 (16.0) | NA |
| 1991-2000 | 3,245 (10.8) | 16,210 (10.8) | NA |
| 2001-2010 | 3,960 (13.2) | 19,790 (13.2) | NA |
| 2011-2021 | 11,538 (38.5) | 57,665 (38.5) | NA |
| 心血管风险因素 | |||
| 糖尿病 | 934 (3.1) | 4,367 (2.9) | 0.06 |
| 慢性肾病(CKD) | 146 (0.5) | 680 (0.5) | 0.45 |
| 慢性阻塞性肺病(COPD) | 784 (2.6) | 1,684 (1.1) | <0.001 |
| 曾吸烟 | 1,436 (4.8) | 4,758 (3.2) | <0.001 |
| 缺失数据数 | 28,059 | 140,851 | |
| 母亲患有CVDᵃ | 12,223 (40.8) | 58,989 (39.4) | <0.001 |
| 父亲患有CVD | 14,207 (47.4) | 69,283 (46.3) | <0.001 |
| 心血管疾病(CVD) | |||
| 任何CVDᵃ | 3,835 (12.8) | 16,684 (11.2) | <0.001 |
| CVD发生时间，中位数(四分位距)，年 | 33.3 (25.0-40.2) | 33.1 (24.3-40.5) | 0.51 |
| CVD发生年龄，中位数(四分位距)，岁 | 55.3 (47.1-62.3) | 55.1 (46.4-62.5) | 0.67 |
| 高血压 | 2,607 (8.7) | 11,321 (7.6) | <0.001 |
| 高血压发生年龄，中位数(四分位距)，岁 | 57.8 (51.2-64.0) | 57.6 (50.2-63.9) | 0.07 |
| 心律失常 | 1,177 (3.9) | 5,273 (3.5) | 0.001 |
| 心律失常发生年龄，中位数(四分位距)，岁 | 54.9 (41.8-63.4) | 54.8 (41.8-63.5) | 0.99 |
| 心房颤动 | 456 (1.5) | 1,922 (1.3) | 0.001 |
| 心房颤动发生年龄，中位数(四分位距)，岁 | 61.2 (54.6-67.1) | 62.2 (54.5-67.9) | 0.44 |
| 缺血性心脏病(IHD) | 785 (2.6) | 2,797 (1.9) | <0.001 |
| IHD发生年龄，中位数(四分位距)，岁 | 57.5 (50.5-63.9) | 57.7 (51.0-64.7) | 0.22 |
| 心肌梗死(MI) | 412 (1.4) | 1,357 (0.9) | <0.001 |
| MI发生年龄，中位数(四分位距)，岁 | 58.7 (51.5-64.9) | 58.1 (51.4-66.0) | 0.68 |
| 心力衰竭 | 399 (1.3) | 1,492 (1.0) | <0.001 |
| 心力衰竭发生年龄，中位数(四分位距)，岁 | 60.9 (52.3-68.3) | 60.8 (51.9-67.6) | 0.32 |
| 瓣膜性心脏病(VHD) | 184 (0.6) | 1,000 (0.7) | 0.31 |
| VHD发生年龄，中位数(四分位距)，岁 | 61.1 (52.3-67.6) | 58.9 (45.4-65.8) | 0.01 |
| 脑血管疾病 | 572 (1.9) | 2,068 (1.4) | <0.001 |
| 脑血管疾病发生年龄，中位数(四分位距)，岁 | 58.0 (50.0-65.0) | 58.7 (50.2-65.5) | 0.37 |
注：ᵃ表示"任何CVD"包括高血压；AMI表示急性心肌梗死；IHD表示缺血性心脏病；VHD表示瓣膜性心脏病
图. 心血管疾病(CVD)风险比较森林图
风险比(HR)图以对数尺度显示95%置信区间，比较1958-2021年间瑞典29,960名既往宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)的青少年和年轻成人(AYA)与149,606名匹配对照者的CVD风险。AMI表示急性心肌梗死；IHD表示缺血性心脏病；VHD表示瓣膜性心脏病。
随访期间，既往宫颈HSIL的AYA女性死亡率为3.1%，对照组为2.1%(P<0.001)。这些AYA女性的全因死亡率(HR=1.52；95%CI=1.42-1.64；P<0.001)和心血管死亡率(HR=1.49；95%CI=1.29-1.71；P<0.001)均显著增高。心肌梗死和心源性猝死是主要死因，其次为急性呼吸窘迫和窒息。
癌症特异性死亡率虽低，但既往宫颈HSIL的AYA女性高于对照组(HR=2.24；95%CI=1.54-3.27；P<0.001)。5年后最常见的新发癌症为皮肤癌、乳腺癌和肺癌，但两组中癌症相关死亡的主要原因是胃肠道恶性肿瘤。
讨论
本全国性研究表明，与匹配对照者相比，既往宫颈HSIL的AYA女性CVD风险和死亡率均显著增高。HPV感染的年轻女性常表现出与CVD和死亡率增加相关的生活方式和健康因素(如吸烟、肥胖)⁵。我们发现，既往宫颈HSIL的AYA女性家族CVD史更为普遍，且是风险因素。心肌梗死尤为常见且与死亡率相关。这些发现可能与HPV影响血管炎症和动脉粥样硬化的假设机制一致⁴,⁶。
研究局限性包括：鉴于HSIL女性医疗接触更多，可能存在一定程度的监测偏倚；HPV相关HSIL诊断时代仅包含观察长期CVD结局的短暂时期；基于登记系统的研究设计本身易受选择、混杂、测量和报告偏倚的影响。
这些发现值得进一步研究。同时，它们支持临床医生应加强对既往HSIL女性的心血管风险评估和预防意识。
文章信息
接受发表日期： 2025年12月15日
在线发表日期： 2026年2月19日。doi:10.1001/jamaoncol.2025.6504
开放获取： 本文根据CC-BY-NC-ND许可条款开放获取，禁止修改或商业用途，包括文本和数据挖掘、AI训练等类似技术。© 2026 Hytting J等。《美国医学会肿瘤学杂志》。
通讯作者： Laila Hubbert，医学博士、哲学博士，瑞典诺尔雪平林雪平大学Vrinnevi医院心脏病学系，邮编SE-601 82。
作者贡献： Hubbert博士和Singull博士完全接触研究中的所有数据，并对数据的完整性和分析准确性负责。
概念与设计： J. Hytting, Södling, A. Hytting, Hedayati, Mallios, Singull, Hubbert
数据获取、分析或解释： Rodriguez-Wallberg, Holmberg, Keskisärkkä, Singull, Hubbert
稿件起草： J. Hytting, A. Hytting, Hubbert
重要知识内容的稿件关键审阅： J. Hytting, Södling, Rodriguez-Wallberg, Hedayati, Mallios, Holmberg, Keskisärkkä, Singull, Hubbert
统计分析： J. Hytting, Södling, A. Hytting, Holmberg, Keskisärkkä, Singull, Hubbert
获取资金： Hubbert
行政、技术或材料支持： Keskisärkkä, Singull, Hubbert
监督： Rodriguez-Wallberg, Hedayati, Singull, Hubbert
利益冲突披露： Hedayati博士报告在提交工作之外共同创立并拥有True Dose AB的所有权权益。Hubbert博士报告在研究进行期间获得ALF(医学教育与研究协议)、FORSS(瑞典东南部研究委员会)和瑞典儿童癌症基金会的资助，以及在提交工作之外获得Astellas、Bayer、Novartis和Orion Pharma的个人费用。无其他披露。
数据共享声明： 见补充材料。
参考文献
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- Caruso G, Wagar MK, Hsu HC, 等. 宫颈癌：新时代. Int J Gynecol Cancer. 2024;34(12):1946-1970. doi:10.1136/ijgc-2024-005579
- Palatnic L, Kim JA, Kim SY, 等. 人乳头瘤病毒作为非传统心血管风险因素：事实还是虚构？第一部分. Am J Med. 2024;137(11):1049-1054. doi:10.1016/j.amjmed.2024.06.018
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- Palatnic L, Kim JA, Kim SY, 等. 人乳头瘤病毒作为非传统心血管风险因素：事实还是虚构？第二部分. Am J Med. 2024;137(12):1170-1175. doi:10.1016/j.amjmed.2024.07.014
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