摘要
背景 先天性畸形是低收入和中等收入国家儿童面临的常见健康问题之一，对婴儿死亡率有显著影响。由于在大多数资源有限的环境中难以获得新生儿筛查项目，许多先天性畸形未能得到诊断和治疗，导致不良后果。本研究旨在开发和验证一种适用于资源有限环境的新生儿先天性畸形筛查工具。
方法 采用德尔菲法组建专家团队并开发筛查工具。通过将该工具应用于在圣保罗医院千年医疗中心（St. Paul's Hospital Millennium Medical College）分娩和/或入住新生儿重症监护室的合理数量的新生儿来验证该工具。使用Kobo Collect收集数据，然后导出到Microsoft Excel和SPSS V.26进行分析。使用频率、百分比、均值和标准差来描述分类结果。计算筛查工具的敏感性和特异性以评估其有效性。
结果 共对1160名新生儿进行了先天性畸形筛查，其中673名（58%）为男性。新生儿的平均年龄为26.9±33小时。足月新生儿占研究人群的898名（77.4%）。先天性畸形的患病率为5.7%，最常涉及的身体系统是中枢神经系统（33.7%）、泌尿系统（18.5%）、胃肠道（11%）和肌肉骨骼系统（11%）。11名（13.6%）新生儿被诊断出有多个畸形。该工具的敏感性和特异性分别为86.4%和97.8%。此外，筛查工具的阳性和阴性预测值分别为70.4%和99.2%。
结论 先天性畸形在我们医院并非罕见发现。通过本研究开发的新生儿筛查工具具有值得称赞的有效性结果，且成本低廉、易于实施。
本课题已知信息
- 由于低收入和中等收入国家（LMICs）承担着全球先天性畸形的大部分负担，这些地区缺乏针对这些出生缺陷的新生儿筛查计划，这代表了医疗基础设施中的一个关键缺口。
本研究新增内容
- 本研究开发并验证了一种新生儿先天性畸形筛查工具，该工具完全依赖于体格检查结果，特别针对资源有限的环境，这是一个新创举。
本研究对研究、实践或政策的可能影响
- 本研究贡献的经验证筛查工具可用于提升卫生工作者的能力，从而在大多数LMIC环境中启动新生儿筛查计划。
- 该工具也可作为在资源有限环境中建立全面出生缺陷登记系统的输入。
- 该工具的使用最终将有助于降低LMIC环境中的高新生儿死亡率，因为在这些环境中，延迟诊断是先天性畸形相关死亡的主要促成因素。
背景
先天性出生缺陷被定义为出生时即存在的结构或功能异常。它们是低收入和中等收入国家（LMICs）常见的健康问题。例如，全球每年有790万儿童出生时患有先天性畸形，其中60%发生在低收入国家。根据世界卫生组织的报告，十分之九出生时患有严重先天性疾病的儿童位于LMICs。尽管没有基于人群的研究揭示大多数LMICs中先天性出生缺陷的患病率，但一些基于医院的研究表明，先天性畸形是新生儿重症监护室（NICU）入院的常见原因之一。
除了其普遍性外，先天性畸形也是全球南方新生儿死亡的重要原因。例如，在每年因主要先天性畸形而死亡的330万新生儿中，72%的死亡发生在低收入国家。根据2017年撒哈拉以南非洲先天性畸形网络的报告，先天性畸形是五岁以下儿童死亡的第五大原因，导致584,900人死亡。估计96%与先天性畸形相关的死亡发生在LMICs，包括撒哈拉以南非洲。
在高收入国家，大多数结构性出生缺陷通常通过常规超声筛查在孕期被诊断出来。相反，在全球南方，情况则明显不同。结构性出生缺陷的诊断常常被延迟，甚至在医疗机构分娩的新生儿中也可能被遗漏。这种延迟主要是由于缺乏产后筛查计划，无法在出生后不久识别这些先天性畸形。
关于LMICs中新生儿先天性畸形筛查的有限文献突显了重大不平等，此类实践很少实施，且仅涵盖有限范围的病症。为这些资源有限环境建议的筛查方法包括使用图片对新生儿进行临床检查、由非医生进行临床检查以及超声检查。
本研究旨在开发和验证一种在资源有限环境中检测先天性畸形的新生儿筛查工具。该工具侧重于通过体格检查结果评估各种身体系统的结构性出生缺陷，使其成为全球南方卫生设施的一种实用且可行的选择。该工具的实施可以显著改善这些地区患有先天性畸形的新生儿的早期诊断和治疗结果。
方法学
本研究在埃塞俄比亚亚的斯亚贝巴的圣保罗医院千年医疗中心进行，这是亚的斯亚贝巴最大的三级医院之一。该医院成立于1968年，一直为城市内及周边地区医院的数百万公民提供服务。该医院拥有多项专业和亚专业科室。该医院在接生数量方面名列前茅，每月范围在750至800例之间。
本研究旨在开发和验证一种新生儿先天性畸形筛查工具。因此，研究分两个阶段进行。第一阶段通过德尔菲技术开发工具，第二阶段是验证阶段，采用横断面设计，在计算出数量的新生儿上测试新开发的工具。
首先，主要研究者通过文献回顾开发了一份初步筛查工具，形式为检查表。专家小组成员通过目的抽样方式选出，基于预先确定的标准，包括新生儿科和出生缺陷的临床经验、参与筛查计划、新生儿健康研究或政策经验以及参与意愿。选择也优先考虑临床角色的多样性。该小组包括35名专业人员：小儿外科医生（12名）、新生儿科医生（3名）、普通儿科和儿童健康专家（4名）、公共卫生专家（4名）、小儿骨科外科医生（2名）、神经外科医生（2名）、整形和重建外科医生（2名）、新生儿科护士（3名）和助产士（3名）。
包含60项内容的初步筛查工具以电子方式提交给专家小组。经过两轮数据收集，达成80%的共识，将筛查工具的58项内容纳入其中。筛查工具的组成部分作为补充文件提供。为提供筛查工具项目的更详细描述，开发了一份全面的操作手册，详细说明了定义、阈值、评估协议和说明性注释。本研究的这一阶段于2024年12月至2025年1月进行。
研究的验证阶段于2025年2月和3月进行。对于研究的这一阶段，样本量估计遵循项目对响应比例的既定建议，范围从1:5到1:20。为增强研究的统计能力，我们采用了该范围的上限。因此，筛查工具包含58项，共对1160名新生儿进行了筛查。
筛查工具设计为检查表形式，以二元响应（即存在或不存在）捕获先天性畸形的特定体征和症状的存在与否，基于体格检查结果。工具中列出的每一项的识别对应于可能的单一先天性畸形。最终诊断由筛查过程中记录的被视为阳性诊断的一个或多个列出项目的存在确定。
在正式数据收集开始前，我们通过对116名新生儿（计算样本量的10%）应用Kobo Collect问卷进行试点测试。根据试点反馈，对项目措辞和跳过逻辑进行了微调。在数据收集中，使用了内置验证约束，如必填字段、范围限制和条件提示，以最大限度减少数据输入错误。与Kobo服务器的同步允许实时数据监控，定期审核确保了电子数据的高可靠性和完整性。
新生儿筛查由配对的高级小儿外科住院医师和顾问小儿外科医生进行，在接受初步筛查工具培训后进行。数据收集者在医学院的产房、产科病房和NICU对新生儿进行体格评估，并且不允许参考被检查新生儿的医疗记录。通过培训参与数据收集的专家小儿外科团队、监督筛查工具和评分系统，以及使用标准化代码本和校准练习，确保了评分者间可靠性。进行了试点双重编码以识别差异，这些差异通过共识和裁决得到解决。定期进行漂移监测，以保持数据收集期间的一致性。主管对登记的新生儿进行图表审查，以识别通过影像学诊断的先天性畸形。这些审查在数据收集者完成筛查检查并使用筛查工具记录其发现后进行。
数据使用Kobo Collect工具收集和输入，然后导出并使用SPSS V.26进行分析。使用频率、百分比、均值和标准差值来汇总和描述数据。计算工具的敏感性、特异性和阳性和阴性预测值以评估其有效性。本研究已根据诊断准确性研究报告标准（STARD）指南报告，完整的STARD检查表已作为补充文件3上传。
患者和公众参与
新生儿及其父母首先参与了本研究的验证阶段。向父母解释了研究目的和接受先天性畸形体格筛查的潜在益处，然后获得父母的书面同意。在温暖舒适的房间对新生儿进行体格检查。因此，检查未造成额外伤害。登记新生儿的父母未参与设计研究。他们被要求评估体格检查对其新生儿的负担，所有人都表示可以接受。将包含在传播阶段的部分数据与父母讨论并达成一致。
操作定义
- 先天性畸形疑似病例：具有潜在先天性畸形症状或身体特征但无明显体征的新生儿。
- 先天性畸形确诊：外部可见或可通过体格检查检测到且无疑问的先天性畸形。
- 金标准参考：根据先天性畸形的性质，采用两种不同的参考标准来评估新开发的新生儿筛查工具的性能。对于通过体格检查 readily detectable的明显结构性畸形，采用专家小儿外科团队的评估作为"金标准"。另一方面，对于临床上不明显但表现出暗示潜在出生缺陷症状和体征的先天性畸形，将确定性影像学检查视为"金标准参考"。
结果
新生儿的人口统计学特征
2025年2月和3月共对1160名新生儿进行了先天性畸形筛查，其中673名（58%）为男性。新生儿的平均产后年龄为26.9±33小时，范围为1-240小时。足月新生儿占研究人群的898名（77.4%），而早产儿占221名（19.1%）。登记新生儿的平均出生体重为2951±700克，但范围从800克到5500克。四分之三的新生儿出生体重正常。在研究中登记的新生儿中，有23对双胞胎。
表1 筛查新生儿的人口统计数据
筛查结果
在筛查的新生儿中，81名（7%）被确定为可能患有先天性畸形，基于症状和体格检查结果。其中，11名（13.6%）有多个先天性畸形。最常受影响的系统包括中枢神经系统（33.7%）、泌尿系统（18.5%）、胃肠道（10.8%）和肌肉骨骼系统（10.8%）。
表2 基于涉及身体系统的疑似/确诊先天性畸形
在81名可能被确定为患有先天性畸形的新生儿中，41名表现出潜在先天性畸形的身体特征，需要进一步调查以确认。在40名新生儿中检测到可通过体格检查 detectable的明显畸形，无需进一步调查。在调查的新生儿中，17名（41.5%）检测结果呈阳性。在确诊的57例先天性畸形中，5例（8.8%）发生在双胞胎妊娠的新生儿中。
表3 先天性畸形疑似新生儿的确认调查结果
在被筛查标记为正常的新生儿中，9名（0.83%）通过产前超声或产后检查发现先天性畸形。这些畸形主要源于上泌尿道：5名（0.46%）肾盂输尿管连接部梗阻，2名（0.2%）多囊性发育不良肾，1名（0.1%）输尿管膨出和1名（0.1%）十二指肠闭锁。
筛查工具的有效性
基于迄今为止所述结果，得出以下数据：57例真阳性，1070例真阴性，24例假阳性和9例假阴性。这些数据转化为86.4%的敏感性和97.8%的特异性。此外，筛查工具的阳性和阴性预测值分别为70.4%和99.2%。由于真阳性筛查结果和假阴性筛查结果的新生儿总和为66名，因此登记新生儿中先天性畸形的患病率将为5.7%。
表4 筛查工具的有效性结果
讨论
本研究开发了一种新生儿先天性畸形筛查工具，该工具依赖于体格检查结果，以促进其被所有提供产科和新生儿护理服务的LMICs卫生设施采用。在对1160名新生儿实施后获得的验证结果是有利的。
LMICs承担了结构性出生缺陷的不成比例负担，因为全球三分之二的先天性畸形儿童出生在这些地理区域。包括来自11个东非国家的16项研究的系统性综述显示，结构性出生缺陷的合并比例为每1000名儿童4.5例。来自撒哈拉以南非洲的基于医疗机构的报告显示，新生儿和婴儿早期的先天性畸形患病率范围为2.8%至29%。我们发现的5.7%处于这些报告的范围内，表明先天性畸形在资源有限环境中并非罕见发现。
诊断的先天性畸形模式在不同研究中有所不同。在南非的一项基于人群的监测中，最常遇到的先天性畸形是心脏畸形、染色体异常和泌尿生殖系统畸形。肯尼亚的一项基于医院的研究报告称，肌肉骨骼、神经系统和心脏畸形最为常见。另一方面，加纳的一项研究表明，最常见的畸形依次是腹裂、肛门闭锁、肠梗阻、脊柱裂和脑积水。我们的研究也揭示了类似的缺陷模式，因为脑脊髓、泌尿系统、胃肠道和肌肉骨骼系统常受影响。出生缺陷模式的观察差异可能归因于研究设计（基于人群与基于医疗机构）的差异，以及不同人群和地区对特定类型先天性畸形的遗传易感性差异。
新生儿筛查在过去七十年中已在大多数发达国家实施，现在覆盖全球约三分之一的新生儿人口。然而，这些筛查的范围在各地区之间差异显著，主要集中在遗传性疾病和代谢异常上。由于这些测试通常昂贵，在大多数LMICs中，此类筛查实践很少见。此外，即使在具有此类筛查计划的低资源环境中，许多新生儿仅针对一种病症进行筛查，而在西方国家，他们可能针对超过五十种病症进行筛查。一篇回顾中东和北非14个国家新生儿筛查计划的综述文章报告称，在研究的国家中，只有五个国家有国家新生儿筛查计划。
最近一篇详述LMICs中先天性畸形筛查方法的系统性综述，回顾了来自亚洲、非洲和地中海地区13个不同国家的24篇文章。综述文章讨论了九种不同的筛查方法，包括三种产前和六种产后方法。最常用的方法是医生临床检查（42.3%）、脉搏血氧测定（30.8%）和超声心动图（11.5%）。心脏畸形是产后最常筛查的，其次是泌尿系统、普通外科和神经外科畸形。这些筛查方法在LMICs中的可行性分析确定了三种可行方法：使用图片对新生儿进行临床检查、由非医生进行临床检查和超声检查。
另一篇专注于LMICs儿童常见出生缺陷最佳筛查策略的系统性综述包括来自14个国家的59项研究。综述研究描述了八种筛查方法（三种产前和五种产后）。提到的产后筛查方法是脉搏血氧测定、临床检查（带照片）和超声检查。综述中包含的产后筛查技术研究几乎是产前筛查方法研究的五倍。我们的筛查工具涉及使用临床检查结果，以增强其被卫生设施（包括脉搏血氧测定和超声不可用的农村初级卫生保健单位）的使用。
因此，现有文献表明，在资源有限的环境中需要低成本和可实施的新生儿先天性畸形筛查工具，而当前开发的筛查工具是一个原型。该筛查工具设计用于医院和初级卫生保健单位环境中的前线卫生工作者使用。其实施需要一个培训课程，包括如何诊断先天性畸形的讲座、筛查工具组成部分的阐述、结果记录、实践演示以及用于将来参考的彩色图谱。使用此工具筛查一名新生儿的估计时间为专家医师4-7分钟，前线卫生专业人员9-16分钟。该筛查工具可适应非医院环境，因为它完全依赖于体格检查结果，其实施仅需要一个培训课程。我们工具计算出的敏感性和特异性也使其值得称赞。由于我们的文献检索未在LMICs中发现此类工具，我们无法对有效性结果进行比较。
研究的局限性
本研究在设定与新工具比较的"金标准"测试方面面临挑战，因为它旨在涵盖多种先天性畸形。此外，主要重点是检测结构性出生缺陷，因为功能性缺陷难以通过体格检查诊断。由于这是一项基于医院的研究，它可能会遗漏在家分娩的新生儿中的出生缺陷。将入住NICU的新生儿纳入本研究可能有更高比例的高风险新生儿人群的风险。然而，考虑到NICU入院新生儿中院外出生的新生儿比例非常低（1.9%）以及这些新生儿中畸形发生率低，我们认为对患病率估计的影响最小。本研究采用了两种"金标准"测试，这可能会引入一些差异验证偏差。然而，由于所有新生儿最初都接受了临床检查，只有那些疑似有畸形的新生儿才进行影像学检查，因此无法进行敏感性分析来解决这个问题。这排除了根据筛查技术的模式对真阴性进行分层。
虽然本研究展示了新生儿筛查工具在我们队列中的有效性结果，但这些值预计将因先天性畸形的患病率而在不同人群中有所变化。为确保可推广性，未来在具有不同患病率的多样化环境中进行外部验证研究将很重要。在这些研究中纳入已知影响先天性畸形发生的社会人口学和父母因素也将是有益的。此类研究将提供关于筛查工具在不同人口背景中性能的关键证据，增强其适用性，并为该工具向其他资源有限环境的更广泛推广提供信息。
结论
本研究开发了一种专为资源有限环境设计的新生儿先天性畸形筛查工具，该工具完全依赖于体格检查结果。工具开发采用德尔菲技术进行。通过对1160名新生儿进行筛查工具项目的验证，得出敏感性为86.4%和特异性为97.8%。此外，筛查工具的阳性和阴性预测值分别为70.4%和99.2%。本研究中先天性畸形的患病率为5.7%，最常见的缺陷涉及中枢神经系统、泌尿系统、胃肠道和肌肉骨骼系统。
【全文结束】
