印第安纳州西拉法叶讯——长期以来，人们认为大脑中的脂肪在神经退行性疾病中不起作用，但普渡大学研究人员正在挑战这一假设。
发表在《免疫》杂志上的研究显示，大脑常驻免疫细胞（称为小胶质细胞）中过量的脂肪会削弱其对抗疾病的能力。这一发现为基于脂质生物学的神经免疫疗法开辟了道路，可通过增强小胶质细胞功能和神经元健康来治疗阿尔茨海默病等疾病。该研究由普渡大学化学教授兼计算机科学兼职教授高拉夫·乔普拉领导。
尽管大多数阿尔茨海默病药物研发聚焦于疾病的主要病理特征——错误折叠的淀粉样蛋白β斑块和tau蛋白缠结，但乔普拉的研究重点是病灶周围异常富含脂肪的细胞。在先前发表于《自然》杂志的研究中，乔普拉及其合作者表明，在疾病存在的情况下，支持神经元的另一种细胞——星形胶质细胞——会释放对脑细胞有毒的脂肪酸。去年与宾夕法尼亚大学合作发表在《自然》的另一项研究，也将神经元线粒体功能障碍与衰老期间胶质细胞的脂肪沉积联系起来——这是神经退行性变的主要风险因素。
乔普拉表示：“我们认为，直接靶向斑块或缠结无法解决问题；我们需要恢复大脑免疫细胞的功能。我们发现减少患病大脑中脂肪的积累是关键，因为累积的脂肪使免疫系统更难完成工作并维持平衡。通过靶向这些通路，我们可以恢复小胶质细胞等免疫细胞对抗疾病和维持大脑平衡的能力，这正是它们的职责所在。”
乔普拉团队与克利夫兰诊所分子医学助理教授迪米特里奥斯·达瓦洛斯领导的研究人员合作完成该研究。乔普拉同时担任默克-普渡中心总监，并是普渡大学整合神经科学研究所、药物发现研究所、炎症免疫与传染病研究所以及雷根斯特里夫医疗工程中心的成员。他的研究属于普渡大学“同一健康”总统倡议的一部分，该倡议整合了人类、动物和植物健康研究，重点支持先进化学领域——普渡大学学者在此研究复杂化学系统并开发新技术。
一百多年前，阿洛伊斯·阿尔茨海默在一名患有以其命名疾病的女性大脑中发现了异常，包括斑块、缠结和充满称为脂质的脂肪化合物的细胞。直到最近，这些脂滴仍被视为疾病的副产品。但乔普拉团队发现的神经退行性疾病与小胶质细胞及星形胶质细胞（支持神经元的两类胶质细胞）中脂肪的关联，强烈反驳了这一观点。乔普拉称此研究为“神经退行性疾病新脂质模型”奠定基础，他将这些脂肪堆积称为“脂质斑块”，因其形态不同于球形脂滴。
乔普拉表示：“具有致病性的是脂滴的累积而非脂滴本身。我们认为，脑细胞内累积的脂质分子组成是神经炎症的主要驱动因素，导致衰老、阿尔茨海默病及与脑部炎症损伤相关的其他病理状况。这些脂质斑块的特定组成可能定义特定脑部疾病。”
《免疫》论文聚焦于小胶质细胞——“大脑真正的免疫细胞”，它们通过吞噬作用吸收并分解淀粉样蛋白β和tau等错误折叠蛋白来清除碎片。乔普拉团队在淀粉样蛋白β存在下观察小胶质细胞，并提出一个简单问题：小胶质细胞接触淀粉样蛋白β时会发生什么？
阿尔茨海默病患者脑组织图像显示，淀粉样蛋白β斑块被小胶质细胞包围。距离斑块10微米内的小胶质细胞脂滴数量是远处细胞的两倍。这些富含脂滴的小胶质细胞清除淀粉样蛋白β的能力比无病大脑的普通小胶质细胞低40%。
在探究阿尔茨海默病大脑中小胶质细胞受损原因时，团队使用专门技术发现：接触斑块和疾病相关炎症的小胶质细胞产生过量游离脂肪酸。虽然小胶质细胞通常将游离脂肪酸用作能量源（适量产生甚至有益），但乔普拉团队发现靠近淀粉样蛋白β斑块的小胶质细胞将这些游离脂肪酸转化为三酰甘油（脂肪的储存形式），数量之大导致它们被自身累积物淹没而丧失功能。这些脂滴的形成取决于年龄和疾病进展，在阿尔茨海默病恶化时更为显著。
通过追踪小胶质细胞将游离脂肪酸转化为三酰甘油的复杂步骤，研究团队锁定了该通路的最后一步。他们发现异常高水平的DGAT2酶催化了游离脂肪酸转化为三酰甘油的最后一步。团队原本预期DGAT2基因水平同样升高（因为基因需复制以产生蛋白质），但事实并非如此。该酶因降解速度异常缓慢而非过量产生而累积。DGAT2的累积导致小胶质细胞将脂肪酸转向长期储存和脂肪积累，而非用于能量或修复。
乔普拉表示：“我们证明淀粉样蛋白β直接导致小胶质细胞内形成脂肪。由于这些脂肪沉积，小胶质细胞功能失调——它们停止清除淀粉样蛋白β并无法履行职责。”
乔普拉称，研究人员尚不清楚导致DGAT2酶持续存在的原因。但在寻找治疗方法时，团队测试了两种分子：一种抑制DGAT2功能，另一种促进其降解。降解DGAT2酶最终有益于减少大脑脂肪、改善小胶质细胞功能及其清除淀粉样蛋白β斑块的能力，并在阿尔茨海默病动物模型中改善神经元健康指标。
乔普拉表示：“我们发现，当靶向这种产脂酶并移除或降解它时，我们恢复了小胶质细胞对抗疾病和维持大脑平衡的能力——这正是它们的职责所在。”
研究共同第一作者普丽娅·普拉卡什表示：“这一发现揭示了有毒蛋白斑块如何直接影响阿尔茨海默病大脑中小胶质细胞的脂质形成和代谢。尽管该领域近期研究多聚焦疾病遗传基础，但我们的研究为理解如何靶向脑免疫细胞内的脂质及其通路以恢复功能并对抗疾病铺平道路。”
另一位共同第一作者帕拉克·曼昌达表示：“将脂肪代谢与阿尔茨海默病免疫功能障碍联系起来令人振奋。通过精确定位这种脂质负担及其驱动开关DGAT2，我们揭示了全新的治疗角度：恢复小胶质细胞代谢，或许就能恢复大脑自身的疾病防御能力。”
在普渡大学，乔普拉的研究团队包括普拉卡什、曼昌达、坎昌·比什特、考希克·夏尔马、普拉盖特·R·维耶瓦丹、凯特琳·兰道夫、马修·克拉克、乔纳森·费恩、伊丽莎白·赛耶和张驰。该研究获得美国国防部和美国国立卫生研究院资助。
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