犹他大学的化学研究人员发现了一种名为PapB的酶。这种酶能够将类似蛋白质的治疗性肽药物"系紧"成紧凑的环状结构，这一过程被称为大环化。
根据该研究显示，这种酶的能力可能帮助药物开发者创建更有效、更持久的GLP-1类药物版本，包括司美格鲁肽——诺和泰(Ozempic)和诺和盈(Wegovy)中的活性成分，这些药物通常用于治疗糖尿病和肥胖症。
共同作者卡尔斯滕·伊斯曼解释说，形成环肽是药物设计中的关键阶段。这些环状结构增强了药物的稳定性，在体内延长其持续时间，并提高其功效。
肽类物质本身极难处理，因为它们具有许多反应性化学基团。但正是这些特性使它们在生物学中表现卓越。你可以在体内获得所需的反应类型，但很难以超特异性方式对其进行修饰。我们在研究中展示的是一种酶法——使用微小的分子机器以极其受控的方式修饰或超修饰肽类——这使我们相信将能开发出下一代肽类治疗药物。
卡尔斯滕·伊斯曼，犹他大学化学系研究助理
年度创始人
共同撰写该研究的伊斯曼和班达里安去年成立了塞塞拉公司(Sethera)，旨在将他们在大学取得的发现商业化，该研究得到了美国国立卫生研究院的资助。上周，犹他大学技术许可办公室认可了该团队的贡献，授予他们"2025年度创始人"称号，以表彰他们开发的多环肽(PolyMacrocyclic Peptide, pMCP)发现平台。
传统的肽环闭合化学技术成本高昂且在药物开发后期难以实施。新发现的酶提供了一种更简单、更干净的替代方案。它能自然形成精确的化学键，将肽链闭合成环，而无需大多数酶识别其目标所需的额外"引导"序列。
最近发表在《ACS生物与药物化学快报》上的研究概述了研究人员如何利用名为PapB的"自由基SAM"(S-腺苷-L-蛋氨酸)酶，通过称为硫醚的硫-碳键连接GLP-1样肽的末端。实验评估证实了这些环的形成，即使当肽含有现代糖尿病管理中常用的多种肠促胰岛素药物中常见的非标准成分时也是如此。
我们惊讶于这种酶的灵活性。它不需要通常的引导序列，即使我们替换为不寻常的氨基酸，它仍然有效。这种精确性与适应性的结合使PapB成为肽工程的实用工具。
杰克·佩迪戈，犹他大学研究生，研究主要作者
即插即用的生物催化剂
在早期研究中，该实验室已经描述了这种肽"系紧"技术。他们最近的研究成果提供了概念验证，展示了该方法的潜在效用。研究人员将PapB用于三种GLP-1样肽，在每种情况下，该酶都将线性肽转化为环状形式。这些结果表明，PapB可能作为一种多功能生物催化剂，在药物开发后期阶段修饰肽类。
伊斯曼表示："这项新研究以新方式整合了大量研究，使已经上市的治疗药物能够实现一种特定类型的修饰，而这是以前无法实现的，尤其是通过酶法。"
该团队的方法还可能增强肽的稳定性，进而提高其治疗效果。
人体非常高效地回收蛋白质，这是由蛋白酶促进的，蛋白酶将肽分解为其单个氨基酸。
伊斯曼解释道："这些肽可能具有良好的生物反应，但如果这种生物反应仅持续几分钟，那么突然之间你就没有好的治疗方法了。通过使用这种酶法将末端'系紧'，我们实际上是在将肽隐藏在体内最常见的蛋白酶之外——这些蛋白酶正是分解肽的。这将延长药物的半衰期。"
研究表明，PapB的功能独立于引导序列，表明其适用于多种肽类。这可能导致开发出更稳健、更精准靶向且更易于生产的新型治疗设计。
大型制药公司的GLP-1骨架已经非常优秀。我们添加的是一种干净的后期酶步骤，可以使这些分子更加高效。通过安装一个小型、明确定义的环，我们可以调节药物持续时间、稳定性甚至信号传导方式——同时与已使用的复杂结构保持兼容。
卡尔斯滕·伊斯曼，犹他大学化学系研究助理
【全文结束】
