长期以来，人们已经认识到阿尔茨海默病对大脑区域的影响各不相同，而tau蛋白（一种已知行为异常的蛋白质）在该疾病中起着重要作用。正常情况下，tau有助于稳定神经元，但在阿尔茨海默病中，它开始错误折叠并在神经元内部形成缠结。它在整个大脑中扩散，形成有毒的团块，损害神经元功能，并最终导致细胞死亡。
像内嗅皮层和海马这样的大脑区域早期就会受到tau缠结的影响，而其他区域，如初级感觉皮层，则对疾病具有抵抗力。为了更好地理解这种对阿尔茨海默病的选择性脆弱性（SV）或选择性抵抗力（SR），研究人员已经进行了基因关联和转基因研究，以识别阿尔茨海默病的风险基因。但过去的研究并未显示出遗传风险因素的位置与相关的tau病理之间有明确的联系。
现在，加州大学旧金山分校的研究人员通过结合大脑成像、遗传学和先进的数学建模，取得了重大突破。这项研究于7月9日发表在《Brain》杂志上，显示了多个不同的途径，通过这些途径，风险基因在阿尔茨海默病中赋予脆弱性或抵抗力。
该研究介绍了一种疾病传播模型，称为扩展网络扩散模型（eNDM）。研究人员将这一模型应用于196名处于阿尔茨海默病不同阶段的个体的脑扫描数据。他们将模型预测的结果与扫描中看到的结果进行了比较。剩余部分，称为“残余tau”，指向了除了大脑连接之外影响tau积聚的其他因素——在这种情况下，是基因。
利用来自Allen人脑图谱的大脑基因表达图谱，研究人员测试了阿尔茨海默病风险基因解释实际和残余tau模式的程度。这使他们能够区分通过大脑布线起作用的遗传效应和独立于大脑布线的遗传效应。
“我们把模型比作tau的谷歌地图，”该研究的资深作者、加州大学旧金山分校放射学和生物医学成像教授Ashish Raj博士说。“它使用健康人的真实大脑连接数据，预测这种蛋白质接下来可能会去的地方。”
这颠覆了tau在大脑中移动的传统观点
研究团队根据tau预测程度及其预测方式，发现了四种不同的基因类型：网络对齐脆弱性（SV-NA），这些基因沿大脑布线增强tau的传播；网络独立脆弱性（SV-NI），这些基因以与连通性无关的方式促进tau的积累；网络对齐抵抗力（SR-NA），这些基因有助于保护那些原本是tau热点的区域；网络独立抵抗力（SR-NI），这些基因在通常路径之外提供保护——就像隐藏的盾牌一样。
“脆弱性对齐基因与压力、代谢和细胞死亡有关；抵抗力相关基因则参与免疫反应和β-淀粉样蛋白的清理——另一种阿尔茨海默病的罪魁祸首，”该研究的第一作者、加州大学旧金山分校博士后研究员Chaitali Anand博士说。“本质上，使大脑某些部分更可能或更不可能受到阿尔茨海默病影响的基因，它们通过不同的工作方式起作用——一些控制tau的移动方式，另一些则处理内部防御或清理系统。”
这项研究建立在另一项最近的加州大学旧金山分校在小鼠中的研究基础之上，该研究于5月21日发表在《Alzheimer's & Dementia》杂志上，显示tau并非随机传播或被动扩散；相反，它沿着大脑的布线路径传播，并具有明显的方向偏好。使用一种称为网络扩散模型（NDM）的微分方程系统，研究团队能够显示连接大脑区域之间tau传播的动态，挑战了tau仅通过细胞外空间扩散或从死亡神经元中泄漏的传统观点。
“我们的研究表明，tau通过突触传播，沿着轴突投射通过主动运输过程传播，而不是被动扩散，并利用了首选的逆行方向的活跃神经通路，”在Raj实验室工作的博士后研究员Justin Torok博士说。
在当前的研究中，基于网络的分析补充了现有方法，用于验证和识别基于基因的选择性脆弱性和抵抗力决定因素。独立于网络响应的基因与与网络协同响应的基因具有不同的生物功能。
“这项研究提供了一个有希望的前进路线图：一种将生物学和大脑地图融合在一起的更智能策略，以理解和最终阻止阿尔茨海默病，”Raj说。“我们的发现为阿尔茨海默病的脆弱性特征提供了新的见解，并可能有助于识别潜在的干预靶点。”
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