核心发现
加州大学洛杉矶分校团队通过构建NF-κB持续激活的IκB–小鼠模型，首次揭示了NF-κB信号在造血系统衰老中的双重作用机制：骨髓微环境中的NF-κB活性驱动造血干细胞（HSC）表观遗传重编程产生髓系偏倚，而HSC内在的NF-κB活性则促进细胞静息并损害骨髓重建能力。这一发现将衰老相关的三大特征（慢性炎症、HSC累积、功能损害）解构成由不同细胞 compartments 的NF-κB活性独立调控的机制，为开发精准靶向治疗策略奠定基础。
技术突破
研究团队开发了创新的单细胞分析框架，整合ATAC-seq和scRNA-seq数据，首次在物种间（小鼠与人类）和组学层面建立可比性分析。该方法通过比对公共数据库的衰老HSC数据，证实了炎症微环境中C/EBP转录因子的异常激活是髓系偏倚的关键驱动因素。同时，研究者利用IκB–模型进行骨髓移植实验，发现当移植至正常微环境时，HSC的表观遗传改变具有可逆性，这一突破性发现为逆转衰老相关造血功能障碍提供了实验依据。
临床意义
该研究在转化医学层面具有三大潜在应用：1）揭示NF-κB作为"炎症开关"的双重角色，提示靶向骨髓微环境NF-κB信号可能更有效改善髓系偏倚，而调节HSC内在NF-κB活性可增强造血重建能力；2）鉴定的C/EBP靶基因可作为衰老生物标志物，用于开发新型诊断工具；3）证实的表观遗传可塑性为干预衰老相关造血疾病（如骨髓增生异常综合征）提供了时间窗口。研究还发现NF-κB与静息相关基因（如Ccnd3、Ezh1）的协同表达，为调控HSC命运的分子开关提供了新靶点。
研究亮点
- 建立首个系统解析NF-κB在造血衰老中双重作用的IκB–模型
- 开发跨物种单细胞分析框架，揭示C/EBP驱动的表观遗传重编程
- 证实炎症微环境诱导的髓系偏倚具有可逆性
- 揭示NF-κB与静息信号的转录组关联但无直接髓系偏倚驱动作用
- 提出造血衰老三大特征的机械分离调控模型
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