哥本哈根大学的科学家们发现过度活跃的脑细胞可能在出生多年后触发精神分裂症症状。
对许多精神分裂症患者来说，这种疾病的挑战不仅包括幻觉或妄想，还包括一些较为隐晦的困难，如注意力不集中、记忆力问题或无法完成日常任务。
科学家们一直疑惑，为何与出生前就存在的遗传风险因素相关的这些症状需要这么长时间才会显现。哥本哈根大学的最新研究可能让我们更接近理解这个问题的答案。
当遗传开关在等待翻转时保持安静
精神分裂症及类似疾病通常被认为是由子宫内和生命早期大脑发育过程中的干扰所引发的。一般来说，当相关的大脑变化开始时，我们往往要到青春期或成年期才会看到症状，但我们早在妊娠期或婴儿期就能发现遗传变化或风险因素。
图解摘要：神经精神疾病具有很强的遗传成分，并与发育风险因素相关，但尚不清楚为何症状只在生命后期出现，以及哪些神经元类型导致脑功能障碍。
在这项研究中，作者研究了具有一种称为15q13.3微缺失的著名基因变化的小鼠。这种变化也存在于一些精神分裂症、癫痫和自闭症患者中。
起初，幼年小鼠似乎未受影响。但随着它们成熟，不同的分子变化变得更加明显。"长期以来，大脑能够调整发育错误并保持相对正常的功能，"该研究的第一作者之一卡塔琳娜·德拉吉切维奇说。"在某个时刻，几乎就像链条断裂了，大脑不再能够补偿，这时我们就会出现症状。"
她的团队发现，在大脑发育的某个特定阶段，细胞和分子变化并不显著。然而，过了这个关键点后，变化变得剧烈，表明早期治疗以防止终身功能障碍的机会窗口很窄。"在那个交叉点之前的时间可以被视为一个治疗窗口，在此期间我们可以避免功能障碍，"德拉吉切维奇补充道。
大脑中的隐藏玩家
研究人员使用先进的单细胞和单核RNA测序以及脑电波电记录，识别出一个对15q13.3缺失特别敏感的神经元群体。研究人员已将生长抑素神经元（有助于调节大脑电活动）确定为一个独特的细胞群体。在该细胞群体中，Sst_Chodl神经元似乎是受影响最严重的亚型。
在完整的大脑回路中，Sst_Chodl神经元充当一种稳定器，减弱兴奋信号以帮助维持大脑节律。然而，在具有基因缺失的小鼠中，Sst_Chodl神经元变得过度活跃。这种过度活跃改变了睡眠模式和大脑活动模式，这两者在精神疾病中通常都会受到影响。
"我们能够识别这些细胞，当我们研究细胞本身时，它们完全不同步，"该研究的共同首席作者之一、助理教授纳夫尼特·A·瓦西斯塔说。"尽管Sst_Chodl神经元数量很少，但它们具有长距离投射，因此这一小部分细胞的功能障碍可能在大脑区域间产生广泛影响。"
睡眠是心理健康的一扇窗口
睡眠障碍是精神疾病的最早症状之一，这些小鼠也不例外。它们表现出睡眠碎片化和深度恢复性睡眠总时间减少。这一发现也为研究人员提供了一种行为测量方法，可以与神经活动相匹配。
德拉吉切维奇表示："精神疾病患者的慢波睡眠受到干扰，所以我们使用睡眠作为行为标志物——我们可以测量的东西。"研究表明，与健康小鼠相比，表现出睡眠问题的小鼠中一种特定类型的脑细胞发生了显著变化。
为了确定这些细胞是否是睡眠障碍的原因，研究人员使用了一种称为化学遗传学的新方法。研究人员给小鼠服用了一种无害药物，暂时抑制了过度活跃的Sst_Chodl神经元。科学家们发现了令人难以置信的结果：小鼠睡眠更加正常。慢波睡眠增加，清醒时间减少，脑节律稳定。
"这意味着这种类型的脑细胞对这种综合征小鼠的睡眠至关重要，"瓦西斯塔说。"我们能够降低神经元的活性以恢复正常的睡眠。我们也可能能够缓解其他精神症状。"
发展的新方向
少数神经元可以驱动复杂行为的发现可能会改变科学家对精神疾病的构想方式。研究人员在《神经元》杂志上发表的研究结果表明，有可能通过更精细的基于神经元类型的透镜来开发治疗方案，从而带来更有效且副作用更少的药物。
"目前对被诊断为精神疾病（如精神分裂症）患者的认知症状的治疗选择是无效的，"生物技术研究与创新中心的资深作者康斯坦丁·霍多谢维奇教授说。"为了更深入地了解这些认知症状的原因（这些症状是由于大脑发育中的改变而产生的），我们需要更多的探索性研究。我们的研究可能为一种新的靶向治疗提供了初步步骤，可以阻止认知症状。"
这些发现还展示了基因水平变化与生活经验之间的桥梁。研究人员推测，深层抑制性神经元的过度活跃可能会破坏大脑的自然节律，并产生导致认知和行为症状的不稳定振荡电路。这可能会简化治疗开发，因为确定衰落发生的时间和地点可以表明在认知症状出现之前何时需要治疗。
从基因到行为：更大的图景
这项研究的发现可能远远超出15q13.3微缺失。它们提供了关于精神疾病的更大真相的证据，因为许多基因在达到几个重要的发育里程碑之前可能保持不活跃，此时补偿系统开始失效，症状开始显现。
通过随时间追踪这些过程，研究人员将分子变化、神经活动和行为联系在一起，这在神经科学中是一项很少完成的壮举。该研究的设计和探究过程可能会激发类似研究应用于另一群体，从自闭症到双相情感障碍。
此外，这项研究强调了睡眠作为症状和潜在提示的重要性。因为睡眠在追踪睡眠周期的模式方面非常容易获得，它可能成为大脑平衡开始转移的早期标志——医生可以干预的时候；完全没有睡眠的话，干预的机会可能会减少。
在现实世界中应用研究
这项研究可能会从根本上改变科学和临床界对精神疾病的看法，并指向一个未来，临床医生可以利用大脑发育过程的时间安排来提供治疗。如果能够开发出稳定或镇静过度活跃抑制性神经元的疗法，这可能会在认知症状出现之前抵消它们。
虽然这项研究仍处于早期阶段，但在小鼠身上看到的结果非常令人鼓舞。小鼠大脑活动和睡眠模式恢复正常节律是一个令人充满希望的原因。在未来的某一天，那些携带精神分裂症等疾病遗传风险的个体可能会在致残症状出现之前接受针对精确时间的支持性干预。
研究结果在线发表在《神经元》杂志上。
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