科学家们设计出一种可减少小鼠动脉斑块的免疫疗法，为心脏病治疗提供了一种潜在的新策略。这种新型疗法利用实验室生成的抗体，摧毁血管壁内一种有害的调制平滑肌细胞（SMC），该细胞在驱动人类心脏动脉炎症和危险斑块形成中起核心作用。这些细胞直接导致冠状动脉疾病（CAD），即供应心脏血液的动脉中积聚动脉粥样硬化斑块。
由美国圣路易斯华盛顿大学医学院科学家领衔、与安进公司（Amgen）合作的研究团队证明，在动脉粥样硬化小鼠模型中，使用靶向双特异性T细胞衔接器（BiTE）特异性清除这些细胞，可减少斑块数量、降低斑块炎症并提升斑块稳定性——这对预防心肌梗死至关重要。研究结果表明，这种基于合成抗体的疗法可作为传统冠状动脉疾病管理方法的补充，传统方法主要通过饮食或他汀类药物等降低胆固醇。此类免疫疗法对已存在冠状动脉斑块的患者尤其有益，即使其血液胆固醇水平已降至较低，仍面临高心梗风险。
华盛顿大学医学院心血管科教授、医学博士Kory J. Lavine向《基因工程与生物技术新闻》（GEN）表示："我们设想这种治疗方案特别适合尽管使用高强度降脂药物，冠状动脉疾病仍在进展的患者。"尽管向新药临床试验申请（IND）推进的时间表取决于先导化合物优化，Lavine指出："当前预计将在三年内完成。"
Lavine是《科学》杂志发表的论文《通过FAP-1靶向免疫疗法干预动脉粥样硬化中的调制血管平滑肌细胞》的资深作者。研究团队在论文中总结："我们的研究为免疫介导清除致病性SMC提供了概念验证，并将BiTE定位为冠状动脉疾病的潜在下一代免疫疗法，其应用可能延伸至其他纤维炎症性心血管疾病。"
动脉粥样硬化是一种极为常见的炎症过程，通常由高血压、高胆固醇和高血糖等多种因素共同导致，会慢性损伤动脉壁。有害免疫细胞在此积聚，斑块逐渐形成类似疤痕的病变。在此过程中，动脉中的血管平滑肌细胞（VSMCs）等结构细胞功能失调，迁移至不应存在的动脉区域。在这些新位置，它们转变为称为"调制平滑肌细胞"的类型，释放信号吸引并激活炎症免疫细胞，推动斑块持续形成和不稳定。
研究团队写道："动脉粥样硬化作为心血管疾病相关死亡的主要原因，其特征是富含脂质的斑块积聚、血管重塑与炎症，以及平滑肌细胞（SMC）功能障碍。中膜SMC维持血管完整性，但会去分化为迁移至内膜的调制SMC，促进斑块进展。"
为寻找调制平滑肌细胞的分子特征，Lavine团队对接受心脏移植的27例患者的冠状动脉进行尖端分析。他们采用单细胞图谱技术，解析了这些样本中15万个以上细胞的活跃基因和蛋白质，并结合空间数据精确定位各类细胞在动脉三维结构（包括动脉斑块内）的位置。利用这份人类冠状动脉疾病单细胞与空间"图谱"，研究人员识别出成纤维细胞激活蛋白（FAP）作为调制平滑肌细胞表面的标记物。
研究者进一步解释："我们对健康和病变的人类冠状动脉进行了转录组和表位的细胞索引测序（CITE-seq）及单细胞空间转录组学分析，发现FAP是新生内膜中调制SMC的标记物，利用空间转录组学阐明了免疫-FAP细胞微环境，并通过基因谱系追踪定义了其起源。"
研究人员与安进公司合作开发了半衰期延长（HLE）抗FAP BiTE分子，可特异性结合调制平滑肌细胞，调动免疫系统破坏这些细胞及其有害下游效应。"虽然BiTE技术已在肿瘤学领域广泛研究用于引导T细胞攻击肿瘤相关抗原，但其在心血管疾病中的应用尚属探索空白，"他们指出。BiTE分子将T细胞导向靶细胞——无论是癌细胞还是本研究中的调制平滑肌细胞。
华盛顿大学医学院研究人员主导的研究显示，这种免疫疗法可减少小鼠动脉斑块，为治疗心血管疾病提供潜在新策略。未经治疗小鼠的动脉（上图）显示更多斑块（橙色），而接受抗体免疫疗法治疗的小鼠动脉（下图）斑块明显减少。[Junedh Amrute] Lavine表示："这类抗体疗法最初设计用于靶向淋巴瘤等癌症，我们设想心血管疾病也可采用类似的精准医疗方法。降胆固醇药物主要是预防性的，无法显著减少已存在的斑块。能够减少炎症和晚期动脉粥样硬化患者危险斑块的免疫疗法，前景令人振奋。"
小鼠模型实验证实，使用BiTE分子清除有害调制平滑肌细胞，与未治疗小鼠相比，显著降低了这些小鼠的动脉粥样硬化程度。"BiTE治疗在多种小鼠动脉粥样硬化模型中显著减少斑块负荷，表明免疫治疗性清除FAP+细胞可能是改变疾病进程的可行策略，"研究者指出，"这些发现提示，通过靶向BiTE清除Fap+细胞，可能为减轻动脉粥样硬化斑块负担提供有前景的治疗策略，同时通过直接清除调制SMC稳定病变。"
兼任华盛顿大学医学院心血管研究中心主任的Lavine补充道："我们发现这些细胞位于斑块中极易破裂的区域，而斑块破裂是心肌梗死的主要原因。这种BiTE分子通过清除这些有害细胞，似乎促进了伤口愈合过程改善，减少炎症和斑块数量，并提升残留斑块的稳定性。"
研究团队还采用靶向成纤维细胞激活蛋白的成像示踪分子，使其能通过PET/CT扫描定位调制平滑肌细胞。在与国际科学家团队合作中，他们对冠状动脉疾病患者测试了该示踪剂，发现它在扫描中使冠状动脉斑块显影。
Lavine表示，团队计划开展更多成像研究，并进一步优化BiTE分子，探索其作为动脉粥样硬化安全有效治疗手段的潜力。"本项目下一阶段将优化BiTE的靶向杀伤效率并最小化细胞因子生成，以改善安全性，"Lavine向GEN解释，"后续将在人源化小鼠和人类心脏切片中进行测试。"
研究人员旨在验证该成像示踪剂是否能区分稳定与不稳定斑块，从而预防最高危患者的心肌梗死。"不同解剖位置和患者群体中FAPi摄取模式的差异，可能为斑块稳定性提供见解，并识别心血管不良事件高风险患者，"他们写道。
Lavine向GEN表示："成像示踪剂是我们团队的重点研发领域。我们特别兴奋的是FAP放射性示踪剂将能识别最可能从抗FAP BiTE治疗中受益的患者，并使研究者能无创实时监测治疗反应。该工具将推动靶向CAD及其他相关疾病中FAP+调制平滑肌细胞的疗法临床开发。"
研究团队总结道："综上，本工作提供了人类CAD详细全面的单细胞与空间解析图谱，识别出FAP作为调制SMC的标记物，并提出基于BiTE的免疫疗法作为通过清除人类CAD病变中特定SMC衍生状态来靶向动脉粥样硬化斑块的潜在策略。"
Lavine进一步向GEN评论："我们希望这份人类CAD的单细胞与空间解析图谱，能为研究者开辟新途径，探索这种常见且毁灭性疾病发病机制中先前未被认知的靶细胞类型和信号通路。它也将助力选择合适的实验模型进行靶点验证。该资源将向整个领域开放。"
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