一项新研究发现，个体遗传易感性导致血液中tau蛋白水平升高，与阿尔茨海默病或其前驱阶段发病风险增加存在关联。该研究同时指出风险可能因性别和年龄而异，成果已发表于《神经病学》期刊。
阿尔茨海默病是一种进行性脑部疾病，会逐步损害记忆和思维能力。在分子层面，其特征是脑内两种关键蛋白的异常积累：β-淀粉样蛋白在神经细胞间形成斑块，tau蛋白则在细胞内形成纤维缠结。正常情况下，tau蛋白有助于稳定脑细胞内部骨架，但在阿尔茨海默病中，它变得异常并聚集，破坏细胞功能，导致神经退行性病变。
由于血液中tau蛋白水平升高可反映脑细胞持续损伤，该指标被视为重要生物标志物。在雅典国立卡波迪斯特里安大学医学院遗传学家尼基·穆尔齐和神经学教授尼古劳斯·斯卡米亚斯领导的这项新研究中，科学家不再局限于测量当前tau水平，而是探究其背后的遗传因素。
研究人员向PsyPost表示：“阿尔茨海默病的早期检测仍具挑战性，因多数生物标志物需侵入性操作或昂贵影像检查。我们旨在通过研究血浆tau蛋白的多基因风险评分——一种微创生物标志物——来填补这一空白，识别阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍的高风险人群。”
多基因风险评分是一种评估个体对特定疾病遗传易感性的工具，通过整合全基因组众多基因变异的微小效应，计算出单一数值。
穆尔齐和斯卡米亚斯解释道：“多基因风险评分的重要优势在于能捕捉遗传变异，使我们从出生起即可预测疾病风险，这比脑内淀粉样蛋白和tau蛋白开始积累早数十年。不同于以往聚焦认知评分的研究，我们长期评估了具有临床意义的结局，建立了遗传风险与疾病发展的直接联系。”
研究分两个阶段进行，使用了两个独立人群的数据。第一阶段基于希腊社区研究项目“希腊老龄化与饮食纵向研究（HELIAD）”，分析了618名65岁及以上、初始未患阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍的参与者数据。遗忘型轻度认知障碍是一种常作为阿尔茨海默病前兆的记忆障碍。
研究团队根据21个位于tau蛋白编码基因附近的遗传变异，为每位参与者计算tau蛋白多基因风险评分。随访平均约三年期间，73人被诊断为阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍。
分析证实遗传评分与疾病风险存在关联：多基因风险评分每增加一个标准差，认知障碍发病风险相应升高29%。该关联独立于年龄、性别、教育程度及阿尔茨海默病最明确的遗传风险因素——APOE ε4基因等已知风险因素。
穆尔齐和斯卡米亚斯表示：“我们的研究是首批将血浆tau蛋白多基因风险评分直接关联至临床结局而非认知评分的成果之一。”
研究小组进一步分析特定人群时发现，关联性并非均一。遗传评分升高与疾病风险的联系在女性中更强，评分每增加一个标准差，风险上升45%；在较年轻参与者中（低于73岁中位年龄）也更显著，风险增幅达87%。相比之下，该关联在男性或年长参与者中无统计学显著性。
研究人员向PsyPost强调：“遗传易感性导致血浆tau水平升高者，面临阿尔茨海默病或其前驱阶段风险增加。在HELIAD研究中，高遗传风险者发展为阿尔茨海默病或遗忘型轻度认知障碍的几率约高28.5%。此效应在女性和年轻个体中更突出，表明性别和年龄影响遗传风险向疾病的转化。早期识别高遗传风险人群可促进早期干预、生活方式调整或监测，潜在改善预后。”
“我们对显著的性别和年龄特异性效应略感意外。这可能受性别特异遗传机制影响：例如，X染色体连锁基因USP11在女性大脑中表达更高，可促进tau蛋白积累；而CHST7等X染色体位点可能加速tau纤维形成与传播。我们还发现遗传风险在年轻参与者中更相关，表明遗传性tau相关风险在生命早期更关键，在生活方式、共病或其他环境因素主导前发挥作用。”
为验证发现的稳健性，研究团队在英国生物银行更大规模人群中进行复现。第二阶段分析纳入超14.2万名60岁以上、初始无痴呆的个体，平均随访近13年，期间2737人确诊阿尔茨海默病。
在此大型队列中，tau蛋白多基因风险评分升高同样关联阿尔茨海默病诊断风险增加，支持了初期结论。效应值较小，评分每增加一个标准差，风险上升约5%。
大规模样本中按性别和年龄的亚组分析未产生显著结果。但当研究人员创建与希腊队列在年龄、性别等特征上统计匹配的英国生物银行子样本后，结果更趋一致：在此匹配组中，高评分关联阿尔茨海默病风险增加50%。
穆尔齐和斯卡米亚斯表示：“尽管tau多基因风险评分的个体效应有限，但它在两个大型独立队列中保持一致，强化了其潜在价值。结合APOE基因型、年龄、性别或其他阿尔茨海默病相关生物标志物（如淀粉样蛋白、海马萎缩、白质高信号）的遗传风险，可帮助识别高风险人群，潜在在症状出现前数年甚至数十年预警。”
需注意，多基因风险评分是预测工具而非诊断依据。它基于常见基因变异，未纳入罕见基因、生活方式选择或环境因素的影响，而这些均参与阿尔茨海默病等复杂疾病的发展。该评分在欧洲裔人群中开发和测试，对其他背景人群的预测效力可能不同。
研究人员指出：“它仅代表单一因素，生活方式、环境和偶然性等变量同样重要。高多基因风险评分不保证发病，低评分也不排除可能性。但该评分可作为重要工具识别高风险个体，推动早期预防行动，如生活方式调整、监测或参与降低风险的临床研究。”
研究团队展望，tau蛋白多基因风险评分未来可与其他遗传评分（如淀粉样蛋白沉积或脑萎缩评分）整合，构建更全面的风险评估模型。这种多维度方法将提升按整体遗传风险分层个体的能力，助力靶向预防策略并指导新疗法临床试验的入组。
穆尔齐和斯卡米亚斯解释道：“我们计划将tau相关多基因风险评分与额外遗传和影像学生物标志物整合，开发阿尔茨海默病风险预测的综合性多因素模型。我们已计算淀粉样蛋白沉积、海马萎缩和白质高信号等其他相关内表型的多基因风险评分，拟将这些评分合成为单一综合指标，捕捉整体遗传和神经影像风险。这种整合方法有望实现早期个性化干预，并在研究和临床环境中优化风险分层策略。”
该研究《血浆T-tau多基因风险评分与阿尔茨海默痴呆及轻度认知障碍发病的纵向关联》由尼基·穆尔齐、索克拉提斯·查里斯、埃娃·坦纳西、亚历山德罗斯·哈齐马诺利斯、阿尔弗雷多·拉米雷斯、斯特凡诺斯·N·桑帕塔基斯、玛丽·扬纳库利亚、玛丽·H·科斯米迪斯、埃夫西米奥斯·达尔迪奥蒂斯、乔治·哈吉奥尔吉乌、帕拉斯凯维·萨卡、埃琳尼·马马拉基、克里斯托弗·帕帕安德烈乌、马里奥斯·K·乔治亚基斯和尼古劳斯·斯卡米亚斯共同完成。
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