大家好，我是Tania Jain，欢迎来到Medscape《InDiscussion》第二季关于骨髓纤维化（MF）的播客第六集。今天我们非常荣幸邀请到Naveen Pemmaraju博士来讨论骨髓纤维化治疗前景的未来展望。Pemmaraju博士是德克萨斯大学MD安德森癌症中心白血病科教授，同时也是BPDCN（母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤）项目的创始主任以及MD安德森癌症网络的执行主任。
我们将与Pemmaraju博士分享他对于骨髓增殖性肿瘤（MPNs）领域未来发展的见解。首先，请谈谈您参与的一些协议开发和治疗研究中，有哪些令人兴奋的新进展？
Pemmaraju博士： 感谢您的邀请。正如Jain博士所提到的，在MPN领域确实有一些热点值得关注。第一个是在早期阶段的MPN，比如真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）。这是一个长期以来缺乏新药开发的领域。然而，最近出现了一些新的药物类别，例如针对PV的铁调素调节剂和模拟物，它们通过恢复体内铁分布的正常化，减少过高的红细胞压积。目前已有四到六种此类药物正在进行临床试验。此外，在ET方面也有创新药物，如LSD1抑制剂，甚至进入了三期随机对照试验。这些都表明该领域正在取得重要进展。
至于MF领域，我们关注的焦点之一是JAK抑制剂与其他药物的组合疗法。这种基于JAK抑制剂骨架的组合疗法已经进入三期随机对照试验，并显示出混合结果。另一个重点是如何改善MF患者的贫血问题。一些药物可能直接改变MF的自然进程，从而缓解贫血症状，或者专门针对贫血进行治疗。这些都是让我们感到兴奋的研究方向。
Jain博士： 您提到了许多重大治疗进展。那么，如果从临床医生的角度来看，这些新药在未来会如何被应用？您认为这个领域在未来10至15年内将如何演变？
Pemmaraju博士： 这是一个非常好的问题。我认为这将定义我们未来十年的工作方向。首先需要明确的是，干细胞移植仍然是2025年唯一能够治愈MPNs的方法。我希望强调这一点，因为它非常重要。虽然我们仍在使用干细胞移植技术，但未来可能会更早、更快地引导患者接受移植，或者为那些移植效果不佳的患者延迟移植。
以一个35岁高风险MF患者为例，单靠药物无法完全治愈他们。我的假设是，在接下来的5到10年内，我们可以识别出年轻且适合接受联合疗法的高风险患者，例如JAK抑制剂加最佳新型药物的组合。参考多发性骨髓瘤或急性髓系白血病（AML）领域的术语，可以将其称为“诱导治疗”，即最初使用两种最佳药物快速减轻疾病负担并达到最佳反应。随后分为两个路径：一是异基因干细胞移植，前提是必须有效并降低发病率和死亡率；二是对于无法接受移植的患者，则采用巩固维持疗法，可能在3到6个月后改为单一药物治疗。这样当移植时机成熟时，患者既不会太健康也不会太虚弱。
这是针对高风险患者的一种模式。而对于PV患者，我们一直认为低风险PV患者可能不需要治疗。但现实中，一位41岁的患者可能因卒中或心脏病发作而需要干预。也许是因为我们过去没有足够好的治疗方法。现在，无论是干扰素、JAK抑制剂还是铁调素模拟物，都可以作为单一药物或组合用药——例如铁调素模拟物加其他药物——从根本上预防首次血栓事件的发生。
当然，目前我们尚未实现这一目标，主要原因是经济毒性、医疗并发症以及药物副作用等问题。但我希望提出这些前沿概念供您参考。Jain博士，您怎么看？
Jain博士： 这听起来非常棒！我非常喜欢这种方法，即在早期MPN中实现无血栓状态。正如您所说，优化患者的状态以便更好地接受移植至关重要，因为我们都已证明，移植前的疾病控制越好，预后就越好。
对于那些不可避免需要移植的高风险患者，我们是否可以从脾脏状况、整体健康状态、体能状态，甚至骨髓纤维化等方面进一步优化疾病结果？能否提高移植成功率？而对于那些非高风险且暂时无需移植的患者，我们是否可以通过某些手段延缓疾病进展？目前，干扰素相关数据已经开始为我们提供一些指导。
改进诊断技术和下一代测序面板的应用功不可没。每当看到年轻患者因门静脉血栓形成而导致肝脏损伤时，总是令人心痛。因此我不喜欢“低风险”这个术语，因为任何诊断都不应被视为低风险。专注于血栓形成成分，即使在看似低风险的情况下，也是梦想成真，对吧？
Pemmaraju博士： 我非常喜欢这个问题。我们在会议上很少讨论它，只有像这样的平台才能提供机会。如果我们要保持现代和前瞻，我可以列举三个当前关注的重点领域。首先是下一代测序技术。尽管对我们来说这已是常规操作，但并非所有机构都能做到。我们建议不仅要检测常见的三种突变（JAK2、MYC1和CALR），还要检查TP53和ASXL1等突变。这些突变已成为现代评分系统的一部分，甚至决定临床试验资格。
第二个新兴领域是光学基因组图谱（OGM）。这项技术听起来既未来又昂贵，但它确实能够超越传统细胞遗传学和分子水平，发现以前未检测到的新融合或其他实体。例如8p11综合征，其中有一种获批药物可供使用。
第三个领域是AI和数学建模的发展。Daniel Royston和Adam Mead等人率先提出这一理念，利用AI将侵入性诊断方法转变为非侵入性方法。例如，通过血液而非骨髓活检监测患者系统中的变化。AI在诊断中的应用并不遥远，而是近在咫尺。
最后一点是骨髓活检本身的进步。如今，一次骨髓穿刺即可完成多项测试，包括下一代测序、细胞遗传学、流式细胞术等。此外，病理学家在形态学解读方面的专业性也至关重要，例如区分纤维化前期MF与ET和MF。这些改进不仅有学术意义，还能帮助识别特定亚群患者，动态监测克隆进化，并纳入MIPSS70评分系统。
Jain博士： 那么在治疗开发方面呢？除了目前处于研发阶段的药物外，您还有什么看法？
Pemmaraju博士： 这是我的热情所在。尽管我们已经尝试了许多努力，但MF仍然属于罕见血液恶性肿瘤，许多新药往往姗姗来迟。例如venetoclax在晚期MF中的应用，或细胞疗法在其他血液恶性肿瘤中的发展。我相信未来会有更多靶向药物涌现，如PIM激酶抑制剂、端粒酶抑制剂、XPO1抑制剂和MDM2抑制剂等，这些药物正在进行二期或三期试验。我们需要关注其作用机制，例如细胞因子改善、生化证据显示药物是否针对目标起效，以及骨髓纤维化的逆转。
另一个重要领域是桥接干细胞移植。如果不能彻底治愈疾病，至少可以让患者达到最佳反应状态，为移植做好准备。这应该被视为成功而非失败。长期随访同样关键，我们需要跟踪患者5至7年，而不仅仅是24周。移植应被视为旅程的一部分，而不是终点。
Jain博士： 这让我想到移植后的监测主要依赖于临床结果，或许可以与国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）合作，获取更长期的数据。
Pemmaraju博士： 正是如此。
Jain博士： 免疫疗法呢？您对其未来发展有何看法？
Pemmaraju博士： 我们正在研究CALR定向抗体、双特异性T细胞衔接器（BiTEs）和JAK2定向抗体等非移植免疫疗法。这些药物可能在MPN领域发挥重要作用。例如，CALR突变后会暴露于表面，从而成为免疫攻击的目标。疫苗、单克隆抗体、双特异性抗体甚至CAR-T细胞疗法都在快速发展中。尽管尚无临床数据支持，但我对此充满期待。
Jain博士： 您总结得非常好。免疫疗法正在逐步改变整个肿瘤学领域，只是到达MF领域花了些时间。我们希望通过这些新型免疫疗法，最终能够清除突变克隆，无论是否结合移植。
Pemmaraju博士： 如果要描述我的理想治疗模式，那就是尽早干预，通过联合疗法迅速减轻疾病负担，然后采用长期巩固维持疗法。对于适合移植的患者，应尽早考虑移植；对于不适合移植的患者，则提供副作用最小的优质疗法。最终目标是让患者活得更久、活得更好。
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