肺动脉高压（PH）是一种由肺动脉压力升高引起的血流动力学状态。其诊断依赖于右心导管检查的侵入性评估，平均肺动脉压（mPAP）> 20 mmHg。PH包括多种病因，其中肺动脉高压（PAH）是一种罕见形式，其特征是肺微循环的进行性重塑和阻塞。其他原因包括左心疾病相关的PH、与肺部疾病和/或低氧血症相关的PH、与肺动脉阻塞相关的PH，以及机制不明或多因素相关的PH。在PAH中，遗传性PAH尤为引人关注。大约70-90%的家族性PAH病例和12-20%的散发病例可以确定遗传原因，其中_BMPR2_基因的杂合种系致病变异是最常见的遗传易感因素。
Cobalamin C（CblC）缺乏症是钴胺素代谢中最常见的先天性错误，由于_MMACHC_基因的纯合或复合杂合变异，导致饮食中的钴胺素无法转化为甲基钴胺素和腺苷钴胺素。这种酶活性受损会导致同型半胱氨酸和甲基丙二酸的积累，同时影响蛋氨酸合成。临床表现多样，从早发性疾病（症状在1岁前出现）到晚发性表现不等。常见特征包括细胞减少、肾衰竭、畸形、生长迟缓和喂养困难。此外，神经系统表现较为常见，包括肌张力低下、发育迟缓，甚至成人的精神症状。
在《孤儿病杂志》的一篇文章中，Ding等人因呈现了迄今为止最大的CblC缺乏症合并PH队列（26名患者）而受到赞扬。所有患者均接受了CblC缺乏症的基因检测，确认了_MMACHC_基因的功能丧失变异。然而，一个主要限制在于PH的诊断标准，仅基于超声心动图估计（收缩期PAP > 40 mmHg），而没有确认性侵入性血流动力学数据。正如先前所确立的，右心导管检查（RHC）仍然是确诊PH、确定其潜在机制和评估其严重程度的关键步骤。
PH（mPAP > 20 mmHg）在肺血管阻力（PVR）> 2 WU且肺动脉楔压（PAWP）≤ 15 mmHg时被归类为毛细血管前PH，在PVR < 2 WU且PAWP > 15 mmHg时被归类为毛细血管后PH。在儿童中，PVR指数 > 3 WU/m²定义毛细血管前PH。值得注意的是，RHC是一种侵入性手术，在儿科人群中具有不可忽视的操作风险：主要不良事件发生率为3.5–6.2%，死亡率在0.2%至1.4%之间，即使在专业中心也是如此。风险因素包括全身麻醉、年龄小于2岁、器官功能障碍和超系统性PH。鉴于Ding等人报告的患者年龄较小，理解他们未进行RHC的原因是可以的；然而，这限制了其发现的普适性，特别是在先天性心脏病（CHD）患者中。
尽管如此，这项研究估计，在CblC缺乏症患者中，PH的患病率为1.1%（26/2352名患者）。患者的特征包括男性占多数（性别比M/F 1.4），PH诊断时的中位年龄为3.25岁（范围从1个月到13.5岁）。值得注意的是，在61%的病例中，PH是CblC缺乏症的第一个临床表现。大多数患者还表现出心脏外和肺外表现，包括发育迟缓、癫痫发作、智力障碍、贫血、血小板减少和肾脏受累（如蛋白尿和/或肾血栓性微血管病）。CHD也很常见，伴有房间隔/室间隔缺损和肺动脉狭窄。有趣的是，几例个案报告描述了成年患者患有PH和CblC缺乏症，通常表现为不同程度的精神发育迟滞、肾功能不全和血栓性微血管病。这些观察结果表明了一个广泛的年龄谱，并支持在儿科和成人起病的PH中考虑代谢病因。
遗传进展在过去二十年中阐明了PAH的分子景观。目前已确认12个基因是PAH的致病原因，其中一半属于转化生长因子β（TGF-β）超家族，尤其是_BMPR2_基因。大多数形式为常染色体显性遗传，具有不完全外显率，但肺静脉闭塞性疾病（PVOD）为常染色体隐性遗传，具有近乎完全的外显率。除了TGF-β通路外，其他涉及肺和心脏发育的基因，如_TBX4_、_SOX17_和_KDR_也被牵涉其中。Ding等人的研究强调了肺外和/或心脏外特征作为诊断线索的重要性，以揭示罕见、可能可逆的PH原因。CblC缺乏症患者中PH的相对低外显率表明，环境触发因素、个体易感性或遗传修饰因子可能是疾病发展的必要条件。这一假设与_BMPR2_突变携带者的研究结果一致，其中PAH的年发病率为2.3%，大多数携带者在其一生中不会发展为PAH。
值得注意的是，尽管Ding等人在约70%的患者中发现了c.80 A > G变异，但其与PH的具体关联仍未得到确认，因为在之前发表的CblC相关PH病例中并未过度表达。此外，作者未讨论CblC缺乏症的隐性方面，大多数携带c.80 A > G变异的患者并未发展为PH。
本文以及之前的报告也引发了分类问题。事实上，与CblC相关的PH理论上可以归入多个组别：遗传性PAH、与CHD相关的PAH（针对部分患者），以及代谢紊乱引起的PH（第5组PH）。此外，一些病例提示与PVOD重叠，这是一种罕见的PAH形式，基于临床和影像学特征。由于病例稀少、伴随共病的存在以及潜在的可逆性，CblC相关PH患者通常不考虑进行肺移植。因此，组织病理学数据不足以精确表征这种情况下的肺血管病变。PAH中的肺血管重塑特征是平滑肺动脉细胞的异常增殖和内皮细胞功能障碍，导致小肺血管的闭塞。在CblC缺乏症中，患者中PH发展的机制尚不清楚，然而，与纤维化相关的内皮细胞功能障碍（如在CblC缺乏症患者的肾脏中发现的）可能导致严重的呼吸后果，如PH。
及时识别这种罕见关联至关重要——尤其是在存在发育迟缓、肾功能不全或CHD的情况下，但在明显孤立的儿科PH病例中也同样如此。生化筛查简单直接，_MMACHC_突变可通过基因检测确认。早期诊断可带来特定治疗，可能显著改变疾病进程。在Ding等人的研究中，治疗包括羟钴胺、左旋肉碱、甜菜碱和亚叶酸。十二名患者还接受了批准用于PAH的药物。经过6个月至7年的随访，两名患者因多器官衰竭和严重心力衰竭死亡；然而，其余患者均存活，除一名患者外，所有患者在超声心动图上显示PAP正常化。
总之，与CblC缺乏症相关的PH是一种可治疗且可能可逆的PH原因。在儿童和年轻成人PH患者中应系统考虑，尤其是伴随发育迟缓、CHD和肾功能不全的患者。在疑似病例中，只要可行，RHC仍然不可或缺，以确认诊断并指导治疗。值得注意的是，PH往往是第一个症状，可支持将代谢筛查（同型半胱氨酸、甲基丙二酸）纳入特发性或非典型PH的诊断工作中。当CblC缺乏症得到确认时，应立即启动代谢治疗，并在无反应者和严重病例中使用批准用于PAH的药物。最后，将_MMACHC_纳入PAH的下一代测序（NGS）面板值得讨论，尤其是在儿科病例和存在综合征特征的情况下。
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