Edward James Walter & Mike Carraretto
重症监护 第20卷, 文章编号: 199 (2016)
摘要
体温升高有多种病因，包括感染性和非感染性原因。虽然败血症引起的发热可能有益，但越来越多的证据表明中枢神经系统特别容易受到高热的损害。单次高热事件可能导致短期神经和认知功能障碍，这些障碍可能延长或成为永久性。小脑对热效应特别不耐受。在急性脑损伤情况下出现高热会加重预后。涉及的热毒性通过细胞、局部和全身机制发生。本文综述了认知和神经后果，并探讨了高温引起的大脑损伤机制。
背景
无论何种原因导致的体温升高，感染性或非感染性，都会影响身体的多个器官系统，有时会造成不可逆的损害，甚至导致死亡。在重症监护病房(ICU)住院期间，任何时间点体温达到37.5°C或更高都会导致预后较差，当温度超过38.5°C时，这一趋势变得显著。新兴证据表明中枢神经系统对高热特别脆弱，尤其是当高热持续时间较长或温度过高时。仅在败血症中，某种程度的体温升高可能带来生存益处，但一旦温度超过40°C，预后再次恶化。
高热的非感染性原因包括热病和药物引起的高热。中暑是最严重的热病形式，有两种类型：古典中暑(CHS)发生在暴露于极端环境条件下，例如热浪期间；运动性中暑(EHS)可能发生在剧烈体力活动后，可见于耐力运动员、军人等。高热与多种药物相关。及时降温是主要治疗方法，降温延迟与死亡率增加相关。在CHS中，60分钟内将体温降至38.9°C以下与生存率改善趋势相关。有关治疗的进一步讨论超出了本综述范围，将在本系列的另一篇综述中讨论。
体温升高对大脑的神经和认知后遗症可能在初始事件期间明显，并且可能持续到更晚阶段，即使发热消退也可能保持永久性。在本文中，我们简要回顾了高热对大脑的认知和神经影响，并研究了一些提出的大脑损伤机制。
临床模式
大多数患者在高热期后恢复良好，但长时间暴露于高温的患者更易出现并发症，在极端情况下可能发展为多器官衰竭和死亡。风险可能很大；例如，中暑的死亡率为40%至64%。
急性高热患者常表现出神经功能障碍的迹象。神经损伤可能以多种方式表现，包括认知功能障碍、躁动、癫痫发作、不稳或意识障碍，从嗜睡到昏迷。中暑中的神经功能障碍已有充分描述，自罗马时代以来就已被认识。事实上，神经功能障碍的存在与高热结合是诊断EHS的必要条件。认知功能障碍也迅速随高热发生，可能表现为各种形式。
认知功能障碍
认知指心理能力和过程，包括记忆、知识、注意力、推理、问题解决和理解。每个方面的精确解剖位置尚不明确，可能涉及大脑多个部分的连接，包括小脑。
即使是轻度且短暂的高热也可能导致认知损害。在某些情况下，这可能是永久性的。研究表明，高热会急性影响注意力、记忆和信息处理。某些认知过程可能比其他过程更易受高热影响。例如，短期记忆处理可能比注意力过程受影响更大。
认知损害可能发生在比先前认识的更低温度和更短时间后。一项对健康志愿者诱导高热的研究表明，与正常体温相比，核心体温仅38.8°C时记忆就已受损。人工诱导的高热可能在体温升高仅1至2小时后就引起认知损害。认知变化可能不会在高热损伤时立即发生，而是在损伤停止后短时间内(60-120分钟)发展。
功能性神经影像学支持认知通路中存在大量通路和连接，其中许多在高热时急性受到影响。总体而言，边缘系统周围的连接似乎增加，这与观察到的记忆和学习能力变化一致。背外侧前额叶皮层(参与执行功能，例如记忆、认知和推理)和顶内沟(参与处理和记忆)在急性脑高热中也显示出活动增加。相反，大脑其他部分的连接，包括颞叶、额叶和枕叶，在急性高热中似乎减少。
高热引起的短期记忆形成变化也可以通过脑电图检测到。大脑对特定认知或感觉事件的电反应称为"事件相关电位"(ERP)。如果大脑受到重复相同的声刺激，然后引入替代声刺激，ERP会发生变化，称为"失配负性"(MMN)。MMN在听觉记忆形成研究中具有有效性。仅暴露于高热1小时的受试者与对照组相比，MMN显著下降，这与短期记忆下降的临床观察一致。
然而，尚不清楚高热本身是否导致这些急性认知变化，或者热量是否通过或结合其他机制影响变化。如果高热受试者保持充分水合，认知损害可能最小，这表明部分认知功能障碍是由于脱水。在认知变化研究中报告了1.0-1.5公斤的体重减轻，表明脱水，目前尚不清楚这对认知功能的影响。
尽管年龄增长与认知基线降低相关，但高热可能不会比年轻人更成比例地降低功能。虽然老年人在注意力、记忆和反应方面的基线准确性和能力低于年轻人，但高热在这两组中并未不同地改变这些反应。
在大多数情况下，患者从急性认知功能障碍中完全恢复。然而，一些患者会留下注意力、记忆或人格的持续变化。这些变化可能轻微，也可能严重，甚至包括严重全面性痴呆。这些变化已在CHS、EHS和药物引起的高热后报告。
神经效应
高热的神经表现根据发生的时间顺序分为三组：急性期、恢复期和永久性缺陷期。高热的程度和持续时间被认为会影响神经表现的发展。此外，对高热的生理反应的基因型和表型差异(例如，在炎症反应中，或热保护机制的诱导)也可能影响个体发展神经缺陷的风险。
急性缺陷
已描述了由多种原因(包括热病和药物)引起的高热后的急性神经缺陷。CHS后缺陷已被充分认识—在急性期，许多患者有意识障碍，包括深度昏迷。在麦加朝圣后发生CHS的87名患者中，所有患者意识水平降低，25名(29%)深度昏迷。在该系列中，所有病例报告瞳孔缩小，17名(20%)显示自动症，包括咀嚼、吞咽和咂唇。谵妄、嗜睡、定向障碍、癫痫发作、肌张力增高和肌张力减低也有描述。
药物引起的高热后的急性神经损伤据报告由恶性高热(MH)和神经阻滞剂恶性综合征(NMS)引起。NMS的大多数幸存者完全恢复，平均恢复时间为7-11天；长期后遗症的发生率报告为3.33%。
持续性缺陷
高热急性期后持续存在的神经缺陷已有充分描述。发病率难以确定；在麦加朝圣期间发展CHS的87名患者中，75名(87%)完全恢复，10名患者(11%)死亡，两名(幸存者的3%)恢复但发展为全小脑综合征。在36名EHS患者中，八名(22%)死亡，两名(幸存者的7%)有认知损害，另有两名(7%)有神经体征，一名截瘫，一名小脑障碍。
然而，严重发作后的死亡率和发病率可能比这些数据表明的更为显著；如果患者需要入住ICU管理高热，死亡率可能接近50%至65%，持续性神经效应可能影响50%的幸存者。早期死亡通常由多器官衰竭引起，但在一项研究中，50%的死亡者处于昏迷或四肢瘫痪状态。在一项因热浪后CHS入住ICU的患者系列中，33%有显著神经损害，33%的患者在出院时有轻度损害。只有24%的患者没有神经损害。
持续性神经缺陷已在CHS(大多数)和EHS后报告。药物引起的高热后也有病例报告，但要罕见得多。已知引起高热和持续性神经缺陷的药物包括导致神经阻滞剂恶性综合征和血清素综合征的药物，以及中药。
小脑功能障碍是持续性神经功能障碍病例中迄今为止最主要的临床表现。共济失调、构音障碍和协调问题很常见；眼球震颤较少报告。在NMS后报告的五例持续性神经功能障碍病例中，所有病例均显示小脑体征。大脑皮层、脑干、脊髓和周围神经系统的损伤较少见。额叶功能障碍罕见，但有报告。基底节功能障碍在中暑后有报告，并在NMS后被充分认识；后者可能代表某些患者治疗的效果而非高热造成的损害。临床特征通常为双侧。神经功能障碍可能很严重；有报告持续性植物状态。患者可能在数周或数月内显示改善迹象，但在某些情况下，可能持续数月或数年。恢复可能最小或不存在。在大多数这些报告病例中，记录的核心体温为40°C或更高。
脑损伤后的高热
脑损伤后发热很常见，在创伤性脑损伤(TBI)后影响超过70%的患者，在蛛网膜下腔出血(SAH)后影响超过50%的患者。在一部分患者中，发热与神经损伤相关而非感染；非感染性发热可能占中风后发热病例的三分之一，并可能影响超过三分之一的TBI后患者。发热的发展与不良预后相关；发热会加重中风和SAH后的功能残疾和死亡率。
仅温度的微小变化就会产生不良影响；脑温度仅1°C的变化就可能严重影响继发性脑损伤的程度。中风后死亡率在体温高于37.9°C时已显示增加，在TBI后体温高于38°C时也是如此。
影像学和病理学发现
在中暑后的磁共振成像(MRI)上已描述了各种影像学发现，包括出血、水肿变化、缺血、脑炎和萎缩变化，表明多种病理过程。在中枢神经系统(CNS)各处观察到病变，包括脑干、小脑、海马、外囊和大脑。MRI上的出血可能预示较差预后—在一项随访研究中，八名患者中有三名在MRI成像上显示出血证据，这三名患者全部死亡。其余五名未显示出血，全部存活。
影像学病变通常是双侧的，与临床发现一致。然而，临床特征和影像学征象可能相关性差。临床体征可能改善和消退，尽管影像学征象进展或未消退。影像学征象可能改善，尽管临床改善甚微，或者体征可能恶化，临床变化最小，进展为萎缩。影像可能在没有临床缺陷的大脑区域显示缺陷，或者尽管临床缺陷严重，影像可能正常。影像上的缺陷可能后期发展；影像在就诊时可能正常，仅在重复影像上才显现异常。MRI可能比计算机断层扫描更敏感。
在标准T2加权和FLAIR MRI上观察到病理变化。对缺血变化敏感的弥散加权成像(DWI)和对出血敏感的磁敏感加权成像(SWI)可能特别有助于检测中暑引起的改变。
人类高热损伤的神经病理学研究很少，但经常观察到小脑损伤，与临床综合征一致。在一项CHS患者报告的研究中，浦肯野细胞显示出最明显的热损伤。浦肯野细胞主要存在于小脑中，调节运动功能。当死亡发生在24小时以上时，几乎完全丧失浦肯野细胞。在大脑其他部位可能看到神经元丧失，并被胶质细胞替代。也报告了水肿和出血变化。在八名EHS后死亡的病例系列中，六例尸检报告显示五个大脑多个部位有瘀点出血，包括脑膜、脑室、小脑和下丘脑；两名有颅内出血，三名有静脉充血。四个大脑有脑水肿，四个发现浦肯野细胞变性。
NMS可能产生类似的神经病理学发现；小脑损伤可能最明显，伴有浦肯野细胞丧失和被Bergmann胶质细胞替代。也发生巨噬细胞浸润，以及轴突和髓鞘变性。在一名因阑尾切除术后发展为MH而死亡的年轻患者中，小脑损伤占主导，伴有水肿和疝出。这种选择性热敏感性的原因尚不清楚。
脑损伤机制
细胞和脑损伤及死亡发生的机制尚未完全确定，但可能是多因素的。它可以分为三个广泛领域(图1)；其中一些在下面简要探讨。
图1
高热中神经元损伤的提议机制
- 细胞效应：膜、线粒体和DNA损伤，兴奋毒性机制的刺激，蛋白质变性
- 局部效应：缺血、炎症变化、水肿、细胞因子释放、血管损伤
- 系统效应：脑血流量变化、内毒素血症、通过功能障碍的胃肠道的细菌移位。
高热的细胞效应
细胞变性
高热对神经元结构和功能有多方面的有害影响，包括电化学去极化的破坏、跨膜离子运输和细胞信号机制及线粒体功能的破坏。神经细胞中最温度敏感的细胞元素是线粒体和质膜；在温度高于40°C时，蛋白质结构发生不可逆改变。即使在正常体温下也可能发生蛋白质变性，表明在正常条件下修复机制足够。随着温度升高，损伤速率增加；虽然这个过程可能是可逆的，但变性的蛋白质最终形成聚集体，破坏正常细胞功能并阻止复制，最终导致细胞死亡。此外，高热增强其他有毒损伤(例如缺氧和缺血)引起的神经元损伤。
神经元死亡
热应激可能导致坏死性细胞死亡或凋亡，即程序性细胞死亡的刺激。细胞死亡(取决于细胞系)在温度高于40-41°C时开始发生，并随着温度暴露时间的增加呈指数方式增加。凋亡在快速发育的细胞中可能比在成年大脑中风险更大，并且可能仅在显著升高的温度下才成为威胁。蛋白质变性被认为与细胞死亡最密切相关，但精确机制因细胞类型而异。在某些细胞中，信号通路的改变被牵涉。Caspases是半胱氨酸蛋白酶，被认为密切参与凋亡和其他细胞调节过程的调控。caspase介导的细胞死亡可能通过多种机制被刺激；caspase抑制剂似乎在高热应激后延长神经元存活。
当细胞死亡发生时，可能不会立即发生。温度可能足够高，以在热应激期间或之后不久产生细胞肿胀和坏死性死亡。较温和的高热可能不会立即产生此类迹象，细胞死亡可能在接下来的几天内发生。
兴奋毒性
兴奋毒性是神经元因过度暴露于兴奋性神经递质(例如谷氨酸和甘氨酸)而受损或死亡的病理过程，这可能在创伤性脑损伤后和包括阿尔茨海默病和多发性硬化在内的CNS神经退行性疾病中起作用。过度暴露于兴奋性神经递质使神经元易受钙流入的影响，这可能减少ATP产生，改变电化学梯度，并刺激caspase依赖性凋亡。在急性缺血性中风后，高热患者的谷氨酸和甘氨酸水平显著高于正常体温患者，高热程度还被发现与梗死大小相关。甘氨酸主要在CNS内作为抑制性神经递质发挥作用，但需要与谷氨酸共同激活NMDA受体。
热休克蛋白的保护作用
热休克蛋白(HSP)是一类由细胞在暴露于应激条件时产生的蛋白质，对包括缺血和高热在内的各种有害刺激具有保护作用。在CNS暴露于高热时，HSP表达主要在胶质细胞和浦肯野细胞中。然而，如上所述，浦肯野细胞似乎最容易受到损伤，HSP表达与这种选择性热敏感性之间的关系尚不清楚。CNS的许多感觉和运动神经元显示HSP 27的组成型表达，通过有害刺激进一步诱导表达。HSP 70几乎没有或没有组成型表达；浦肯野细胞中HSP 70的表达可能延迟数小时，这可能使细胞在初始阶段处于风险中。其他研究者认为，虽然HSP提供一些保护，但它也是细胞易受热损伤的标志。HSP在损伤后表达，其效果可能取决于其位置：细胞内定位的HSP具有保护作用，包括纠正错误折叠的蛋白质、防止蛋白质聚集、蛋白质运输、支持抗原加工和呈递，以及限制凋亡。相反，膜结合或细胞外HSP可能具有免疫刺激性，并似乎诱导细胞因子释放或为自然杀伤细胞提供识别位点；HSP可能具有促凋亡和抗凋亡作用。最后，细胞凋亡可能通过不同机制发生，最近的工作表明HSP可能不能从所有这些机制中提供保护。
特定细胞系的热敏感性可能由其他应激相关蛋白的选择性表达解释。最近的工作分离出血红素加氧酶(HO)-1，其表达主要在浦肯野细胞中。HO-1的诱导加剧小脑细胞中的热休克损伤。
细胞信号的变化
最近的工作表明，细胞功能被高热诱导的激酶家族成员磷酸化所改变，激酶家族在调节细胞代谢途径中起关键作用，以及caspase调节的凋亡。
c-Jun NH2-末端蛋白激酶(JNK)在广泛的生理过程中发挥重要作用。JNK 2和JNK 3参与细胞分化和发育的调节，包括响应神经应激诱导凋亡。热应激通过改变其磷酸化状态来改变JNK的功能。
持续存在的高热诱导认知功能障碍可能部分由细胞信号变化解释。钙/钙调素依赖性蛋白激酶II(CaMKII)参与许多信号级联，并被认为是学习和记忆的重要介质。暴露于足以在新生大鼠中引起癫痫的高热显示空间学习和记忆显著缺陷。当成年后分析时，CaMKIIα Thr(286)的磷酸化显著降低，但CaMKIIα Thr(305)的磷酸化显著增加，尽管初始热损伤发生在新生儿期。
高热的局部效应
细胞因子诱导和炎症反应
在高热损伤的急性和恢复阶段，大量促炎和抗炎细胞因子的表达发生变化。虽然精确表达取决于高热的原因，但促炎细胞因子白细胞介素(IL)-1和肿瘤坏死因子(TNF)-α以及抗炎细胞因子IL-1RA、IL-10和可溶性TNF受体通常在高热中升高，IL-6浓度的变化特别与预后相关。事实上，促炎反应的减少可能与较好的预后相关。
高热的系统效应
血脑屏障破坏和水肿发展
在正常条件下，血脑屏障(BBB)是由紧密内皮细胞组成的非常选择性的屏障，防止大分子或亲水分子或有毒物质进入大脑。BBB的通透性高度依赖于温度，在温度高于38-39°C时允许物质的运输显著增加，在更高温度下进一步增加。一些人认为这种增加的通透性是高热状态下脑水肿发展的主要因素。脑水肿发展的温度与BBB破坏发生的温度很好地对应：在死于热相关疾病的患者中报告了脑水肿，死亡时核心体温为39°C。具有与人类相似核心体温的大鼠在温度高于38.5-39°C时发展出脑水肿和通透性更高的BBB。
脑血流量和代谢
在高热状态下，脑氧和葡萄糖消耗通常增加，但与温度的精确关系尚不清楚，并且存在相当大的区域变异性。随着核心温度的适度增加，某些区域的脑代谢率增加，但其他区域减少。在高热的更极端情况下，线粒体氧代谢可能不会超过正常体温时的水平，超过40°C时可能随后减少。这可能意味着在高热温度下线粒体氧摄取受损，但缺乏乳酸升高可能表明在温度升高时脑代谢活动减少，从而解释认知和神经体征和症状。
同样，脑血流量(CBF)的变化尚未完全理解。动物研究表明，CBF可能随温度每升高1°C增加高达24%，但在温度高于40-41°C时，区域CBF可能降至基线或以下。在人类中，温度高于40°C时，脑流量-压力耦合变得紊乱。在一项对丙型肝炎感染患者进行治疗性高热的研究中，将核心温度提高到41.8°C与CBF速度增加1.5至2倍相关，与动脉血压无关。这种流量-压力耦合的损害可能加剧血管充血和颅内高血压，因此导致脑水肿。自动调节的破坏可能进一步破坏BBB完整性，使大脑更容易受到系统性损伤。
肠道移位
全身高热增加胃肠道(GI)道的通透性，并增加肠道细菌移位的速率。流向GI道的血流量减少，高热损伤细胞膜，使蛋白质变性，并增强自由基的产生。总体结果是GI屏障完整性丧失，以及GI衍生的内毒素进入内部环境的潜在可能。内毒素血症还引发促炎细胞因子的释放，这些细胞因子可产生系统性炎症级联反应和多器官损伤。高热降低了BBB的完整性，这引发了某些神经功能障碍可能与GI细菌或内毒素移位相关的可能性。在热stroke的动物模型中，抗生素提高了生存率。
重金属毒性
金属在正常体温条件下的多种神经临床综合征中起作用。金属可能负责激活高热中除大脑外组织中的自由基诱导的细胞损伤，并且例如由高热引起的BBB损伤可能加剧金属诱导的神经毒性。源自正常动物的金属的纳米颗粒引起脑功能障碍，但在高热条件下，认知和运动缺陷更为明显。
结论
高热是对中枢神经系统的常见损伤。报告了各种神经认知效应，其中一些可能在急性损伤后持续存在。变化发生在比先前认识的更低温度和更短时间内。在长期病例中，小脑损伤占主导地位，被认为是浦肯野细胞对热损伤敏感的结果。核心体温为40°C或以上与长期或永久性神经损伤相关，这与该温度以上发生的细胞变化和细胞死亡一致。恢复可能最小；因此，治疗的支柱仍然是立即识别和降温以最小化并发症。
急性高热后报告了各种组织病理学和神经放射学变化；然而，这些变化似乎与整体临床表现相关性差。
脑损伤的机制尚不清楚，但可能是高热引起的直接细胞毒性损伤和抑制神经元功能的间接系统效应的组合。
尚不清楚哪些患者风险最高，但个体的生理反应以及高热的持续时间可能很重要。需要进一步工作来阐明基因型和表型差异如何使个体易发展神经缺陷。当前治疗基本上仅限于通过物理方法紧急降温；阐明神经缺陷的发病机制可能允许开发额外的治疗。有趣的是，炎症反应以及来自胃肠道的细菌和内毒素移位的作用，可能为未来治疗提供新的靶点，以最小化或预防高热后的神经并发症。
【全文结束】
