射血分数保留的心力衰竭：初级保健临床医生的实用循证方法
射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)是心血管医学中常见且具有挑战性的诊断。这是一种临床综合征，表现为心力衰竭症状，同时左心室射血分数(LVEF)保留(50%或更高)以及静息或生理应激状态下存在左心室充盈压(LVFP)升高的证据。HFpEF通过心脏和心外因素的异质性相互作用发展而来。患者通常表现为非特异性症状，显著损害日常功能和生活质量。尽管其临床影响日益增大，HFpEF仍然存在诊断不足和治疗不足的问题。
初级保健临床医生处于早期识别HFpEF的独特位置，因为他们通常管理关键的合并症和风险因素，包括高血压、肥胖、糖尿病、心房颤动(AF)和慢性肾脏病(CKD)。HFpEF的诊断和管理策略已经发展，更加关注风险分层、合并症优化和靶向治疗的使用。本综述为初级保健医生提供了一个简洁、循证的框架，以识别、评估和管理HFpEF，强调实际应用、早期干预和转诊指征。
流行病学和风险因素
流行病学
射血分数保留的心力衰竭占美国心力衰竭病例的50%以上。HFpEF患病率上升是由人口老龄化、缺血性和高血压性心脏病生存率提高以及心肌代谢合并症负担增加所驱动的。使用利钠肽和超声心动图进行的基于人群的研究表明，患病率远高于行政数据或常规临床实践中所捕获的，特别是在老年人和女性中。HFpEF与显著的发病率、频繁住院和高死亡率相关。住院后5至10年内的死亡率高达75%。
合并症和风险因素
HFpEF的可改变风险因素包括高血压、肥胖、糖尿病、AF和心肌梗死。最近的大规模队列研究和荟萃分析确定AF(风险比[HR]，2.92)、高血压(HR，2.28)、糖尿病(HR，1.88)、肥胖(HR，1.70)和既往心肌梗死(HR，1.62)是新发HFpEF的强烈独立预测因子，而CKD和脑血管疾病的关联较弱。
在人群水平上，高血压和肥胖是HFpEF最强的可改变风险因素。中心性肥胖存在于超过80%的HFpEF患者中，可能与HFpEF有比高血压更强的因果联系。针对肥胖的干预措施，如减肥手术和肠促胰岛素类疗法，可使住院率降低40%至60%。相比之下，单纯降低血压带来的益处较为有限。
冠状动脉疾病在HFpEF中很常见，通过反复缺血、受损的心肌能量代谢和微血管功能障碍导致症状和不良结局。HFpEF经常与非阻塞性冠状动脉疾病共存，强调了冠状动脉微血管和内皮功能障碍的作用。其他合并症，包括CKD、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和贫血，独立地恶化HFpEF预后，是重要的综合管理目标。
不可改变的风险因素包括年龄较大、女性性别和种族。年龄较大和女性性别与较高的HFpEF患病率和更差的结局相关。在新发心力衰竭病例中，女性患HFpEF的几率高2.8倍。这种差异可能反映了性别特异性的心肌重塑以及肥胖和糖尿病与女性新发HFpEF的更强关联。
黑人群体与其他种族和民族群体相比，新发心力衰竭的风险最高(每1000人年4.6例)。这可能是由更早和更普遍的高血压、肥胖和糖尿病以及社会经济不平等所驱动的。较低的社会经济地位也与增加的心力衰竭风险相关，可能反映了吸烟、身体活动不足和获取营养食品受限的负担更高。
病理生理学
HFpEF中定义性的血流动力学异常是在静息状态或生理应激期间LVFP升高，这种变化驱动劳力性呼吸困难和运动耐量下降。舒张功能障碍(主动松弛受损和心肌被动僵硬度增加)通常导致LVFP升高，但并不等同于LVFP升高。因此，舒张功能障碍对于HFpEF诊断既非必要也非充分。许多老年人表现出舒张异常但没有临床心力衰竭，这表明HFpEF是一种异质性疾病，而不仅仅是孤立的"舒张性"心力衰竭。其他贡献者，包括轻微的收缩功能障碍、左心房和肺血管重塑、心包约束和变时性功能不全，进一步增加了LVFP并加剧症状。
在心肌水平，左心室内间质中的纤维化和胶原交联降低了被动顺应性。肌联蛋白低磷酸化加上心肌细胞肥大延迟了主动松弛。系统性地，炎症和心肌代谢疾病导致冠状动脉微血管功能障碍。微血管功能障碍减少一氧化氮信号传导，促进纤维化并损害应激期间血流与心肌需求的耦合。由合并症驱动的动脉硬化增加了收缩负荷并延长心室松弛。这些心肌和系统性改变共同增加了心室僵硬度，损害松弛，并最终导致LVFP升高。
肥胖、糖尿病、高血压和CKD等合并症放大了心肌和血管功能障碍，使HFpEF向肥胖、代谢性炎症表型转变。在这些患者中，心包和心外膜脂肪施加外部约束，扩大的血浆容量增加了前负荷，受损的静脉容量限制了对体积变化的缓冲，导致运动期间LVFP显著升高。
持续的LVFP升高导致结构性继发症，包括左心房扩大伴AF发展、肺静脉高压和继发性右心室重塑，可能进展为明显的右心衰竭。升高的左侧压力还促进后毛细血管性肺动脉高压，进一步增加右心室后负荷。心外机制包括动脉硬化、血管舒张储备受损、骨骼肌代谢功能障碍、肾功能损害和神经激素激活，进一步限制运动能力和加重充血。总体而言，这些多系统过程汇聚在定义HFpEF的最终通路上——LVFP升高。
临床表现
射血分数保留的心力衰竭通常表现为劳力性呼吸困难和疲劳。在PARAGON-HF试验中，98%的参与者报告了劳力性呼吸困难，而疲劳和外周水肿分别占59%和45%。许多患者尽管在运动时充盈压力显著升高，但在静息状态下缺乏明显的充血表现。这导致诊断延迟，特别是在老年人或患有肥胖、AF或肺部疾病的个体中，这些人的呼吸困难通常归因于非心脏原因。
体格检查发现较为轻微。许多门诊患者缺乏升高的颈静脉脉搏；细微的特征，如弯腰呼吸困难、肝肿大和S3，可能提供线索。失代偿可能逐渐发展，伴随液体积聚，或突然发生，伴随高血压激增、心律失常、饮食不当或疾病。临床异质性促使人们努力对HFpEF进行表型特征描述。基础分层聚类研究已在临床、影像、血流动力学和生物标志物领域确定了不同的亚类。机器学习分析正在改进分类并识别潜在的治疗反应亚组。
尚未建立统一的分类系统，尽管已提出几种表型特征。例如，一种肥胖/代谢表型，通常在女性中观察到，表现为劳力性呼吸困难和疲劳，水肿最少且功能性限制明显。一种与AF相关的表型，在左心房扩大的老年人中常见，由于心房对舒张充盈的贡献丧失，导致症状负担加重。一种心肾表型的特点是CKD、钠和液体潴留、升高的静脉压力和反复失代偿。患者通常表现出重叠特征，并可能随时间转变，表明HFpEF表型存在于多维连续体上。
诊断
有症状的HFpEF(心力衰竭C期)的诊断需要兼容症状、保留的LVEF(≥50%)以及在静息状态或运动等生理应激下LVFP升高的客观证据。这与心力衰竭A期和B期形成对比，在A期和B期中，患者可能有风险因素或结构性疾病，但缺乏症状和升高的充盈压力。
虽然症状和LVEF可以轻松评估，但确认LVFP升高是中心诊断挑战。右心导管检查(RHC)是"金标准"，但在门诊环境中通常不进行。因此，诊断依赖于使用非侵入性数据估计LVFP升高的可能性。因此，在没有RHC的情况下，HFpEF诊断是概率性的，需要整合临床、生物标志物和超声心动图发现。
先验概率和初步检查
评估始于临床怀疑。先验概率受人口统计学特征和合并症的影响。HFpEF-ABA评分(基于年龄、体重指数[BMI]和AF)是门诊劳力性呼吸困难患者的筛查工具。该评分可识别可能受益于超声心动图和进一步检查的患者。
初步检查包括心电图、胸部X光片、利钠肽(B型利钠肽[BNP]或N末端前B型利钠肽[NT-proBNP])和经胸超声心动图(TTE)。应尽早考虑HFpEF的模拟疾病：心脏淀粉样变(心电图低电压伴心肌增厚)、肥厚型心肌病(不对称室间隔肥厚或动态梗阻)、缩窄性心包炎(心包增厚或钙化)和肺血管疾病(右心室功能障碍与左侧发现不成比例)。怀疑时需要进行针对性检查或转诊。
估计LVFP
如果LVEF低于50%，应考虑替代心力衰竭表型。在射血分数保留的情况下，评估侧重于使用BNP和超声心动图发现作为非侵入性替代物来估计LVFP升高的可能性。
升高的利钠肽支持充盈压力增加，但低水平不能排除HFpEF。在门诊环境中，BNP水平低于35 pg/mL(要将BNP值转换为pmol/L，乘以0.289)或NT-proBNP水平低于125 pg/mL(要将NT-proBNP值转换为pmol/L，乘以0.118)具有高阴性预测值(约94%至98%)。在肥胖患者或主要表现为运动时充盈压力升高的患者中，水平可能被错误地低估。BMI分层阈值可能提高诊断性能。当BMI≤35 kg/m²时，NT-proBNP水平低于50 pg/mL可提高排除的敏感性，而NT-proBNP水平≥220 pg/mL可提高特异性。
在有症状且射血分数保留的患者中，静息TTE上平均E/e′比值≥15可为LVFP升高提供足够证据，符合2022年美国心脏病学会指南。2025年美国超声心动图学会舒张功能分级系统同样支持当存在2级或3级舒张功能障碍时LVFP升高。重要的是，2级或3级舒张功能障碍本身并不能诊断HFpEF，特别是在缺乏兼容症状和临床风险因素的情况下。因此，在适当的临床背景下，这些发现满足HFpEF的血流动力学标准。
重要的是，这里的"舒张功能障碍"反映了一个复合概念，而不仅仅是孤立的松弛受损。1级表示仅松弛受损，不能确立LVFP升高。相比之下，2级和3级需要松弛受损加上LVFP升高的协调标记(例如，升高的三尖瓣反流峰值速度、升高的E/e′)。
分级系统缺乏敏感性。在最近的验证研究中，超过60%的代偿性HFpEF患者在静息TTE上表现为1级舒张功能障碍，尽管在侵入性导管检查中静息充盈压力升高。此外，约三分之一的HFpEF患者仅在运动时出现异常LVFP升高。总体而言，当先验概率高时，静息TTE上正常或1级舒张功能障碍不能排除HFpEF。
高级检查
整合临床、NT-proBNP/BNP和TTE发现可将患者分类为LVFP升高可能性低、中或高。其发现符合已建立的超声心动图阈值(例如，E/e′≥15或2级或3级舒张功能障碍)的患者可以在无需额外检查的情况下开始治疗。然而，在许多患者中，利钠肽和超声心动图发现可能正常或仅显示心脏异常的部分指标。在这种情况下，H₂FPEF评分可以完善概率。该工具经过侵入性血流动力学验证，并纳入BMI>30 kg/m²、AF、年龄>60岁、2种以上抗高血压药物、E/e′>9和肺动脉收缩压>35 mm Hg。得分低于2表明可能性低；2至5，可能性中等；6或更高，可能性高。可能性中等的患者需要进行运动负荷超声心动图或RHC等高级血流动力学评估。
运动负荷超声心动图可识别LVFP的运动升高：平均E/e′比值≥14或室间隔E/e′比值≥15，结合三尖瓣反流峰值速度>3.2 m/s，表明LVFP异常。然而，与静息研究类似，敏感性有限，运动负荷超声心动图上的正常发现不能排除HFpEF。当不确定性持续存在时，RHC可以通过静息时肺毛细血管楔压≥15 mm Hg或运动时≥25 mm Hg来明确确认LVFP升高。
治疗
射血分数保留的心力衰竭管理侧重于减轻症状、预防失代偿和改变风险因素。有效的护理需要多模式方法，整合生活方式干预、合并症管理和循证药物治疗。HFpEF出现前的心肌代谢和结构性异常在疾病轨迹中更早出现，支持在高风险人群中积极改变风险因素。必须系统解决高血压、肥胖、糖尿病、CKD、AF和阻塞性睡眠呼吸暂停。结构化运动训练、心脏康复和减重可改善功能能力和生活质量。
2022年美国心脏病学会/美国心脏协会/心力衰竭学会指南根据证据强度对药物治疗进行分层。强烈(1类)建议按照国家高血压指南控制血压。鉴于其在HFpEF试验中的使用，肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂是合理的首选抗高血压药物，尽管最佳血压目标尚未确定。β受体阻滞剂仅推荐用于明确指征(例如，既往心肌梗死、症状性冠状动脉疾病或AF)，因为它们可能加重变时性功能不全和运动耐量。袢利尿剂对有症状的容量超负荷有一类推荐，噻嗪类和噻嗪样药物作为首选辅助用药。
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)代表了HFpEF治疗中最显著的进展。在EMPEROR-Preserved试验中，每日10 mg恩格列净降低了心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点(HR，0.79；95% CI，0.69至0.90；P<0.001)，主要是由于住院减少。达格列净在DELIVER试验中也显示出类似结果(HR，0.82；95% CI，0.73至0.92)。益处在性别、糖尿病状态和射血分数方面一致。2022年美国指南将SGLT2i列为2a类推荐，反映当时只有1项结局试验可用。相比之下，2023年欧洲指南更新将SGLT2i列为I类、A级推荐。
盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)可考虑用于特定患者。虽然螺内酯在总体TOPCAT人群中未降低心血管死亡、心脏骤停或心力衰竭住院的主要复合终点，但美洲队列显示该复合终点显著降低(HR，0.82；95% CI，0.69至0.98)。MRA为2b类推荐，最大益处在左心室射血分数(LVEF)较低范围保留(<60%)、利钠肽升高或充血以及女性患者中观察到。
在FINEARTS-HF试验中，非甾体类MRA非奈利酮降低了LVEF≥40%患者的总心血管死亡和心力衰竭事件，LVEF为50%至60%的患者获益一致(相对风险，0.8；95% CI，0.66至0.97)。非奈利酮已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于HFpEF，但尚未纳入指南建议。
HFpEF的其他选择包括血管紧张素受体阻滞剂和血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂。两者均为特定患者提供2b类推荐，益处在LVEF较低范围保留的患者中最明显。在PARAGON-HF试验中，沙库巴曲/缬沙坦未显著降低心力衰竭住院和心血管死亡的复合终点。然而，在包括纽约心脏协会分级在内的几个次要结局中观察到改善，女性和LVEF≤57%的患者获益最大。
胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体共激动剂，如司美格鲁肽和替泽帕肽，是前景广阔的辅助治疗。这些药物改善症状并支持减重。特别是替泽帕肽已显示出降低心血管死亡和心力衰竭事件的效果。长期对心力衰竭住院和死亡的影响仍在调查中。值得注意的是，参考试验是在肥胖患者中进行的，这可能限制对非肥胖HFpEF人群的普遍适用性。
有持续症状、反复住院或高级合并症负担的患者可从早期转诊至心力衰竭专科医生进行进一步血流动力学评估、高级治疗或多学科管理中获益。同时，早期整合姑息治疗和积极的目标护理讨论对于使治疗与患者优先事项保持一致至关重要。定期药物审查，包括深思熟虑的减药，也应被视为全面、以患者为中心护理的一部分。
结论
射血分数保留的心力衰竭是一种多系统疾病，其特征是LVFP升高和显著的发病率，经常在初级保健中被忽视。随着年龄、肥胖、高血压和其他心肌代谢疾病的增加，早期识别和结构化门诊评估至关重要。诊断需要一个可以在初级保健中开始的整合方法。
管理需要一个优先考虑生活方式改变和合并症优化的综合策略。包括SGLT2i、抗高血压药物、利尿剂、MRA和GLP-1受体激动剂在内的循证治疗可改善症状并减少住院。鉴于HFpEF的异质性和可改变风险因素的重大影响，初级保健和心脏病学专家之间的协调护理对于优化结局和减轻疾病进展至关重要。
潜在利益冲突
作者报告无利益冲突。
贡献声明
Stephanie Saey：主题构思；初稿撰写和编辑；图表创建和编辑；文献综述。Fadi Adel：编辑和修订。Horng Chen：编辑和修订。
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