背景
获得性血友病A（AHA）是一种罕见的自身免疫性凝血障碍，由针对因子VIII（FVIII）的中和性IgG自身抗体引起，导致获得性FVIII缺乏和严重出血倾向。该病的发病率约为每年每百万人1例，发病中位年龄为70-76岁[1,2]。约一半的病例为特发性，其余与自身免疫性疾病、恶性肿瘤或产后状态相关[1,2]。患者通常缺乏个人或家族出血史，但70%-90%表现为自发性或创伤相关出血[3]。及时识别至关重要，因为诊断延迟与较高的发病率和死亡率相关。孤立的活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长且在1:1混合试验中不纠正是标志性的实验室异常，通过明显降低的FVIII活性和可检测的FVIII抑制剂来确诊[4]。
出血最常累及皮下组织、肌肉或黏膜部位，而关节积血则不常见[5]。颅内出血罕见但可能危及生命，且相关病例描述较少。标准管理指南建议在凝血功能优化前避免侵入性操作。当需要紧急手术时，建议使用重组活化因子VII（rFVIIa）或活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）等旁路制剂提供与FVIII活性无关的止血覆盖[4]。这在AHA表现为威胁生命的颅内血肿时造成了困境：延迟清除可能引起神经功能恶化，而在未纠正凝血障碍的情况下进行手术则有灾难性出血的风险。因此，我们对AHA相关颅内出血进行了系统回顾，并提供了一个实例病例，以突出此罕见但关键情况下的诊断和神经外科管理考虑。
实例病例
一名80岁女性因被发现倒在地上而送入急诊室。为保护气道，她很快接受了气管插管。她的病史中无任何个人或家族出血性疾病史，也未使用抗血小板药物或抗凝剂。CT显示左侧凸面急性硬膜下血肿（aSDH），导致镰下疝和小脑幕疝（图1A和1B）。她的初始格拉斯哥昏迷评分为7T（E1V1TM5），右瞳孔反应正常，左瞳孔迟钝，角膜、咳嗽和喉反射缺失。基于影像学和临床发现，并与家属讨论后，患者被紧急送往手术室进行左侧去骨瓣减压术以清除血肿。
初始血小板计数和国际标准化比值（INR）均在正常范围内，但aPTT升高至97秒（参考范围25.1-41.5秒）。术中，患者因手术部位持续出血需要输注新鲜冰冻血浆、血小板和浓缩红细胞。术后头颅CT显示aSDH清除良好，残留极少。然而，她术后早期出现异常高的血性引流液、明显的切口出血和持续升高的aPTT，FVIII活性水平<1%。这些发现促使紧急请血液科会诊。在完成包括抑制剂水平在内的全面凝血功能检查后，确诊为AHA。由于AHA可能与副肿瘤综合征相关，还进行了胸部、腹部和骨盆的CT扫描。这些检查未发现任何恶性肿瘤证据。
确诊AHA后，患者开始使用NovoSeven（rFVIIA替代疗法）[补充表1]。随后采用了FEIBA（因子VIII抑制物旁路活性）、利妥昔单抗和泼尼松龙减量治疗。在入院18天后，FVIII抑制物活性降至0 BU/mL，CT显示残留的硬膜外血肿急性成分有适当减少，表明对治疗有反应。术后第21天，FVIII活性达到66%，显示对治疗有适当反应。她在术后第30天出院回家，有家人照料。此后她接受了自体颅骨修补术，最近一次随访是在出院后5个月，已恢复到神经功能基线水平，仅遗留轻微右臂无力（4/5级）。
文献回顾
检索策略
我们使用PubMed、ScienceDirect和Scopus进行了系统回顾，遵循PRISMA指南（图2）。MeSH检索词"acquired hemophilia" OR "acquired hemophilia A" OR "autoimmune hemophilia" AND "intracranial hemorrhages" OR "intracranial hemorrhage" OR "intracranial bleeding" OR "cerebral hemorrhage" OR "subdural hematoma" OR "epidural hematoma" OR "subarachnoid hemorrhage" OR "intraparenchymal hemorrhage"，用布尔运算符组合，无时间限制。我们包括了提供人口统计学、临床表现、管理和结果等原始信息的病例报告。排除文献综述、通讯、评论、给编辑的信、书籍章节、动物研究、意见文章、系统综述和荟萃分析。此外，排除了未描述AHA相关颅内出血临床特征、管理或结果的文章。该系统回顾已在PROSPERO国际前瞻性系统回顾注册（注册号：CRD420261287273）。
数据提取
筛选过程由2位作者（G.W.和S.O.）根据预先确定的检索策略和研究团队开发的数据提取表独立完成。首先根据标题筛选文章，然后根据摘要和全文审阅以评估资格。2位作者随后评估全文以最终确定文章纳入并提取相关数据。还包括对纳入文章的参考文献进行审查，以查找其他相关研究。分歧通过共识会议和第三位独立评审员（K.M.）的意见解决。筛选流程见图2。
统计分析和文献方法摘要
使用描述性统计对纳入病例报告的人口统计学、风险因素、手术方式和手术结果指标进行分类。参数连续变量计算均值和标准差，非参数连续变量报告中位数和IQR。分类变量使用频数和百分比进行汇总。可用文献的小样本量限制了我们进行稳健推断统计分析的能力。因此，我们进行定性回顾，分析临床表现、治疗效果和患者结果的趋势。
系统文献回顾结果
我们的系统文献回顾通过数据库检索确定了53篇引文，另外通过其他同行评议来源确定了4篇（图2）。剔除了8篇重复引文。对49篇全文进行筛选，排除33篇，最终16篇满足纳入标准，均为单患者病例报告[3,6-16,18-21]。
16例患者的中位年龄为66.5岁（IQR 15.5）。其中9名为男性，7名为女性。有两例发生在较年轻个体中，包括一名无既往合并症的15岁男性[15]和一名患有系统性红斑狼疮的25岁女性[21]。最常见合并症包括高血压（16例中的4例，25%）、类风湿关节炎（16例中的2例，13%）和心房颤动（16例中的2例，13%）。
颅内出血主要类型为脑实质出血（ICH，16例中的8例，50%）、急性硬膜下血肿（aSDH，16例中的6例，38%）、蛛网膜下腔出血（SAH，16例中的2例，12%）和脑室内出血（IVH，16例中的3例，19%），部分病例表现为多种并发出血类型。出血侧别几乎均匀分布，5例（31%）为双侧累及。血肿大小报告不一致，有数据的病例中，aSDH的厚度在5-9mm之间[16]，小脑ICH的直径为35mm[8]，丘脑出血并脑室内延伸的直径为37mm[11]。
所有患者都包括CT作为诊断成像，31%（5/16）的患者辅以MRI。14名患者的aPTT延长（平均76.0±28.6秒）。FVIII水平显著降低，7例报告为<1%或无法检测到。疑似AHA病因为自身免疫的占多数（7/16，44%），但也报告了药物诱导[9]、外伤性[20]和特发性[3,13]原因。
81%的患者（13/16）接受了某种形式的旁路制剂治疗。重组FVIIa是最常用的制剂（7/13，54%），其次是aPCC（4/13，31%）。69%的病例（11/16）接受了免疫抑制治疗。糖皮质激素是最常用的免疫抑制剂（10/11，91%），其次是利妥昔单抗（5/11，45%）、环磷酰胺（4/11，36%）和环孢素（1/11，9%）。艾美司珠单抗（emicizumab）在2例患者中成功使用，包括唯一的儿科病例[12,15]。
31%的患者（5/16）进行了出血干预手术。包括3名患者的去骨瓣减压术伴血肿清除[8,9,14]，1名伴有aSDH和IVH患者的枕下颅骨切除术和脑室引流[22]，以及1例SAH患者的动脉瘤夹闭伴脑室-腹腔分流术[18]。其余11名患者（69%）进行了非手术治疗。随访中位数为1.4个月（IQR 3.4）。大多数患者（10/16，62%）在随访期间存活。在幸存者中，30%（3/10）报告完全恢复神经功能[12,13,16]，而其他人则出现后遗症，如偏瘫[9]或轻度神经功能缺损[3]。
讨论
观察
在16例已发表病例和我们的说明性患者中，AHA患者的颅内出血虽然罕见但却是危及生命的并发症，总体存活率为62%，只有少数幸存者恢复到神经功能基线。ICH和aSDH是最常见的出血模式，而延迟识别孤立性显著延长的aPTT伴严重FVIII缺乏经常使及时的止血和神经外科管理复杂化。这些发现强调了对颅内出血异常患者早期怀疑AHA、立即启动旁路制剂止血治疗和免疫抑制治疗，以及就神经外科干预进行协调多学科决策的重要性。
AHA患者易发生特定类型的颅内出血，特别是ICH和aSDH，这可能部分由年龄相关脑血管病理与凝血障碍的相互作用解释。许多AHA患者年龄较大，伴有高血压等合并症（本系列中25%）或其他血管病变，这可能增加ICH风险。例如，脑淀粉样血管病是一种常见于老年患者的自发性脑叶ICH原因[23]，可能在老年AHA患者中共存，使皮质血管变得脆弱。在获得性FVIII缺乏的情况下，即使小血管破裂也可能产生广泛的脑叶或深部出血，否则这些出血可能会自我限制[23]。相比之下，AHA中的aSDH被认为是桥静脉出血所致，可能是轻微外伤后或自发性破裂。凝血障碍已知通过加剧微小静脉撕裂的出血而易导致硬膜下血肿，而这些撕裂在正常情况下通常会止血[24]。与此一致，我们系统回顾中50%的AHA患者在发生aSDH前没有明显的头部外伤史[16,21,22]。值得注意的是，回顾中没有病例报告为慢性硬膜下血肿，可能是因为AHA中的出血不会像典型慢性硬膜下血肿那样缓慢吸收，而是更容易急性扩大并出现症状。
SAH是我们回顾中最不常见的颅内出血类型。有趣的是，2例SAH病例中有1例归因于破裂动脉瘤，需要夹闭[18]。IVH通常是继发的，通常是由脑实质出血扩展至脑室。作为AHA的首发表现，孤立性IVH极为罕见[25,26]，仅Sokołowska等报告了一名57岁男子出现癫痫发作和脑室系统出血的病例。他最终被发现FVIII严重缺乏且抑制物滴度高[13]。AHA凝血障碍并非直接导致IVH，而是可能加剧先前存在的结构病变出血或促进脑实质出血扩展至脑室。总体而言，AHA中的出血模式似乎反映了获得性凝血障碍与年龄相关血管易感性的相互作用，如高血压、淀粉样血管病和静脉脆弱。
在颅内出血情况下诊断AHA通常具有挑战性，需要高度怀疑。当无既往出血史的患者出现自发性出血且原因不明的孤立性aPTT延长时，临床医生应怀疑获得性血友病。回顾中14例显示了孤立性aPTT延长和FVIII活性显著降低及可检测到的FVIII抑制物的典型实验室特征。英国血友病中心医生组织和国际指南强调，任何原因不明的aPTT延长和正常凝血酶原时间/INR的急性出血都应考虑获得性凝血因子抑制物[27,28]。实际上，AHA的确诊检查包括显示aPTT不被纠正的1:1混合试验，表明存在抑制物，以及显示FVIII活性显著降低和抑制物滴度阳性的特定因子Bethesda检测[29,30]。必须排除狼疮抗体等抗磷脂抗体，它虽会延长aPTT，但通常促进血栓形成而非出血，从而与AHA患者的临床表现区分开来[16]。
在我们说明的病例中，正常血小板计数和INR与孤立性高aPTT的组合是关键指标，最终由<1%的FVIII活性和高FVIII抑制物滴度确认。当怀疑AHA时，对FVIII抑制物进行及时检查至关重要，因为早期诊断允许及时治疗，可能避免对未确诊AHA的患者进行有出血风险的侵入性诊断操作，如腰椎穿刺或血管造影[21]。
对于危及生命的出血，应立即启动止血治疗，而非等待抑制物特征的完整表征[27,29]。一线策略依赖于旁路制剂（rFVIIa或aPCC），通常在适当情况下配合支持措施和辅助抗纤溶治疗[27,29]。在我们的回顾中，81%（13/16）的患者接受了止血治疗，最常用的是rFVIIa和/或aPCC。在高滴度抑制物状态下，传统FVIII替代和去氨加压素通常无效，但在低滴度时可能有一定效用[27,29]。
应立即启动免疫抑制治疗以降低FVIII抑制物。抑制物清除应在确诊后迅速开始。单独使用糖皮质激素或与环磷酰胺联合使用仍是常见的一线方案，利妥昔单抗在选定的高滴度病例中作为一线用药或作为二线治疗[27,29,31]。在2例病例中，艾美司珠单抗成功使用，可在抑制物阶段作为临时预防选择[12,15]。在需要快速降低抑制物或血栓栓塞风险限制旁路治疗的情况下，可考虑治疗性血浆交换[11]。
AHA的神经外科决策需要在紧急干预的必要性与活动性抑制物状态下出血风险增加之间取得平衡。在我们的回顾中，31%（5/16）的患者接受了手术——用于大ICH或aSDH的去骨瓣减压术/血肿清除术（3/5）、后颅窝aSDH/IVH的枕下颅骨切除术（1/5），以及SAH的动脉瘤夹闭术（1/5）——几乎总是在使用旁路制剂提供因子覆盖的情况下进行。当患者神经状态稳定或血肿较小时，保守治疗可能成功。例如，Badillo-Velez等描述了一名64岁后颅窝aSDH厚度5mm的患者，仅用糖皮质激素、rFVIIa和利妥昔单抗，无需手术即可改善[16]。
指南建议对任何需要的侵入性操作提供预防性旁路制剂治疗，并强烈建议在抑制物仍然活跃时避免非必要操作[27,29]。病例报告显示，诊断程序如腰椎穿刺或血管造影在止血功能未恢复前可能引发出血，应避免[16]。当紧急手术不可避免时，可利用实时止血监测，如血栓弹性成像指导给药，并实施严格的局部止血措施，以降低再出血风险[22]。先天性血友病的既往分析表明，围手术期FVIII活性覆盖对颅骨切除术的重要性，AHA应保持同样的警惕[32]。值得注意的是，先前的分析表明，相当比例的死亡发生在术后血肿扩大后，这重申了不仅需要在手术前进行最大优化，还需要进行持续的术后强化监测[3]。
对于AHA合并ICH，结果仍然不容乐观。全国/注册表队列中，AHA的历史死亡率超过30%。然而，当代系列研究显示总体死亡率接近7%-10%，使用现代止血剂，尽管颅内出血患者构成高风险亚组[33]。在我们的回顾中，颅内出血后生存率为62%（10/16）。在幸存者中，30%（3/10）完全恢复神经功能，而其他人则有持续性缺损，如偏瘫。急性死亡往往在初次表现后很快发生[8,20,34]。在出血控制后，确定治疗的重点是抑制物清除。本系列中69%的患者（11/16）使用了免疫抑制治疗，注册表数据显示，与单独使用糖皮质激素相比，联合方案可获得更高的完全缓解率[35,36]。
复发仍是需要关注的问题，约12%-20%的患者在4-5个月内复发。指南建议每月监测FVIII活性和抑制物滴度6个月，随后每2-3个月监测一次，持续1年，之后定期进行[27,29]。针对从危及生命的ICH中恢复的特定患者，考虑严格控制血压和短期艾美司珠单抗"桥接"可能是有益的[15,27,32,34]。
此回顾的局限性在于AHA相关颅内出血的罕见性和对单患者病例报告的依赖，引入了对严重表现的发表偏倚。血肿指标、止血剂量、手术时间及长期神经结果的报告异质性限制了标准化建议。需要多中心前瞻性注册表和针对神经危重症和神经外科变量（手术阈值、围手术期剂量/监测及纵向结果）的标准化报告，以指导实际护理路径。对艾美司珠单抗和免疫靶向生物制剂等新兴疗法的持续评估可能会优化此高风险人群的围手术期策略并降低再出血风险。
启示
AHA中的颅内出血虽然罕见但致残率高，需要快速识别和协调的多学科治疗。在16例已发表病例和我们的说明性病例中，ICH和aSDH是最常见的颅内出血类型。总体生存率为62%。鉴于如此高的死亡率，医生在面对原因不明的孤立性aPTT显著延长、且伴有FVIII活性显著降低时，应高度怀疑AHA。初始治疗应优先考虑立即止血控制（使用旁路制剂，必要时使用辅助抗纤溶药物）和早期免疫抑制治疗以清除抑制物，艾美司珠单抗可作为特定患者的临时选择。神经外科干预应在保护性因子覆盖下进行，严格围手术期止血措施，并尽可能将非必要侵入性诊断推迟到止血功能优化后。需要标准化多学科路径和前瞻性注册表来优化手术阈值、围手术期给药策略，改善此高风险人群的复发监测和长期结果。
信息披露
作者报告在本研究使用的材料、方法或论文指定的发现中没有利益冲突。
作者贡献
研究设计和构想：Witten, Mozaffari。数据收集：Witten, O'Leary, Mozaffari, Wolfe, Patel。数据分析和解释：Witten, O'Leary, Mozaffari, Patel, Valadka。文章撰写：Witten, O'Leary, Mozaffari。文章审阅和修改：所有作者。稿件提交版本审阅：Witten, O'Leary, Wolfe, Patel, Valadka。所有作者批准最终稿件：Witten。统计分析：O'Leary, Mozaffari。行政/技术/材料支持：Wolfe, Valadka。研究监督：Witten, Patel, Valadka。
补充信息
补充材料：艾美司珠单抗用药方案（补充表1）。
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