古托罗夫 S.L., 博里索娃 E.I.
本文探讨了IIIB-IV期非小细胞肺癌患者进行支持治疗的现代可能性。支持治疗可以继续使用诱导治疗方案中的一种药物，或使用具有不同作用机制和副作用谱的新药。在标准诱导治疗（4–6个疗程化疗，含铂双药方案）后，若疾病无进展，可进行支持治疗。当达到疾病稳定时，支持治疗尤为有效。支持治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。目前，对于非鳞状非小细胞肺癌，可应用培美曲塞或厄洛替尼；对于鳞状非小细胞肺癌，则可使用多西他赛、吉西他滨或厄洛替尼。若诱导治疗中使用了贝伐珠单抗，则建议继续使用该药物进行支持治疗，可能与厄洛替尼联用（贝伐珠单抗与化疗药物联用作为支持治疗正在研究中）。
关键词
非小细胞肺癌
支持治疗
培美曲塞
厄洛替尼
多西他赛
吉西他滨
贝伐珠单抗
在非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗中，基于含铂双药方案的标准化疗实践使60–80%的患者获得客观疗效或疾病稳定，中位总生存期为8–11个月，至疾病进展时间为4–6个月。
根据2008年前欧洲和美国肿瘤协会的建议，在进行4–6个疗程的诱导治疗后，患者应进行观察。进行更多疗程会增加副作用的频率和严重程度，显著限制二线治疗。这一观点在一项随机研究中得到证实，该研究比较了四个疗程的卡铂和紫杉醇化疗与相同方案更多疗程的结果[1]。临床疗效和总生存期相同，仅在非血液学毒性方面存在显著差异。例如，感觉性多发性神经病在四个疗程后发生率为19.9%，八个疗程后为43%。
因此，研究表明，对大多数患者而言，进行四个疗程的诱导治疗已足够。
随后的疾病进展在很大程度上是早期的，在治疗结束后2–3个月内。此时，约一半患者由于与疾病进展相关的症状而无法进行二线治疗。
这成为制定现代NSCLC一线治疗策略的基础：最小但疗效足够的诱导化疗疗程数（基于铂衍生物的双药组合，4个疗程），如果肿瘤对治疗敏感，则进行后续支持治疗。
支持治疗的主要任务是在良好耐受性的情况下最大限度地延长无进展生存期，这意味着选择具有最小副作用谱且无累积毒性的药物。
支持治疗的选择有多种方法。既可使用化疗药物，也可使用靶向治疗。支持治疗可以继续使用诱导治疗方案中的一种药物，或使用具有不同作用机制和副作用谱的新药。
在NSCLC患者中，已在多项研究中探讨了在诱导治疗阶段结束后立即开始支持治疗对疾病无进展时间的影响。
培美曲塞作为支持治疗药物在III期双盲随机研究[2]中进行了研究。患者在诱导阶段接受了四个疗程的含铂双药化疗方案。在无疾病进展的情况下，按2:1的比例随机分配至培美曲塞支持治疗组（441例患者）或仅观察组（222例患者）。治疗组的无进展生存期中位数显著高于对照组：4.3个月对2.6个月（风险比[HR]–0.50；95%置信区间[CI]–0.42–0.61；p<0.0001）。如果患者确诊为鳞状细胞癌，两组的无进展生存期中位数相同：分别为2.4和2.5个月（p=0.896）；对于非鳞状细胞癌，接受培美曲塞的患者无进展生存期中位数显著更高：4.4和1.8个月（HR–0.47；95%CI–0.37–0.60；p<0.00001）。治疗组的总生存期中位数也显著更高：13.4个月对10.6个月（HR–0.79；95%CI–0.65–0.95；p=0.012）。在328例腺癌患者中，总生存期中位数差异最大：16.8个月对11.5个月（HR–0.73；95%CI–0.56–0.96；p=0.026），以及在诱导阶段后达到疾病稳定的患者[3]。这些数据表明，培美曲塞在支持治疗中对腺癌患者和诱导化疗后疾病稳定的患者最为有前景。
我们认为，基于治疗活性和良好耐受性，吉西他滨在NSCLC患者的支持治疗阶段很有前景，尽管美国FDA尚未将其纳入推荐。在一项小型（206例患者）欧洲III期随机研究中，在吉西他滨和顺铂诱导化疗阶段后，评估了吉西他滨作为支持治疗的有效性（按2:1的比例随机分配至支持治疗组或观察组）。结果显示，接受吉西他滨的支持治疗期间，无进展生存期中位数显著增加（3.6个月对2.0个月；p<0.001）。总生存期中位数分别为10.2和8.1个月，但遗憾的是，没有显示出统计学差异（p=0.172）[4]。
目前已有另一项研究的结果，在该研究中，经过四个疗程的吉西他滨和顺铂诱导阶段后，NSCLC患者被随机分配至三组：继续使用吉西他滨治疗、厄洛替尼治疗或观察。这些组的无进展生存期中位数分别为3.7、2.8和2.1个月[5]。接受支持治疗的两组患者与观察组相比，无进展生存期中位数均有显著增加。然而，总生存期中位数的差异无统计学意义（分别为12.1、11.8和10.7个月）[6]。吉西他滨治疗在肺鳞状细胞癌患者中取得了最佳结果。
一些研究者认为，在进行支持治疗时，将诱导阶段使用的药物更换为替代药物（切换）是合理的。根据这种治疗方案，研究了多西他赛作为支持治疗药物的有效性[7]。研究纳入了566例接受四个疗程吉西他滨和卡铂化疗的NSCLC患者。在无疾病进展的情况下，患者被随机分配（1:1）至在支持阶段接受多西他赛治疗或观察，随后在疾病进展时给予多西他赛。接受支持治疗的患者总生存期中位数统计学上不显著更高——12.3个月对9.7个月（p=0.0853）。这可以用研究结构来解释。在支持阶段接受多西他赛的患者无进展生存期中位数显著更高——5.7个月对2.7个月（p=0.0001）。
在进行支持治疗时，不仅毒性增加是负面因素，患者的心理状态也是——他们失去了"光明的治疗间隔期"。从这个角度看，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂最有前景，它们在NSCLC中显示出疗效，与化疗不同，具有其他更良好的副作用谱。它们口服给药，非常重要的是，与二线化疗药物没有交叉耐药性。
目前已有研究结果，在这些研究中，厄洛替尼被用作支持治疗药物。
在III期注册研究SATURN中，889例在四个疗程含铂双药方案后无疾病进展迹象的患者（占研究纳入人数的46%）按1:1的比例随机分配至厄洛替尼支持治疗组或安慰剂组[8]。接受厄洛替尼的患者无进展生存期中位数显著更高：3.1个月对2.8个月（HR–0.71；95%CI–0.62–0.82；p<0.0001）。总生存期中位数也存在显著差异：12个月对11个月（HR–0.81；95%CI–0.70–0.95；p=0.0088）。尽管在腺癌和细支气管肺泡癌中显示出厄洛替尼的优势，但该药物在不同组织学类型肿瘤中均显示有效。在根据EGFR状态分析亚组治疗结果时，野生型和突变型均获得显著差异。具有EGFR突变的患者差异更为显著，但这类患者数量不多（厄洛替尼组22例，安慰剂组27例）。总生存期中位数与诱导阶段疗效相关：在获得客观疗效的患者中，治疗组为12.5个月，对照组为12.0个月。在达到疾病稳定的患者中，差异更为显著：11.9个月对9.6个月（HR–0.72；95%CI–0.59–0.89；p=0.0019）。在化疗获得客观疗效后给予厄洛替尼的必要性值得怀疑。
我们希望强调，厄洛替尼高疗效的预测因素包括EGFR高表达（突变型）、形态学特征（腺癌或细支气管肺泡癌）以及临床数据（女性、无吸烟史、亚裔、良好躯体状况）。治疗期间出现II–III级皮疹可能是疗效的间接征象。然而，所有这些特征都不是绝对的，其缺失不能成为不使用厄洛替尼的禁忌症。
在美国和欧洲，厄洛替尼被推荐用于NSCLC的支持治疗。基于相同指征，在四个疗程诱导化疗（含铂）后无疾病进展的患者中，厄洛替尼于2010年8月在俄罗斯注册。
将贝伐珠单抗纳入诱导治疗方案有助于改善治疗结果[9]。化疗结束后继续给予贝伐珠单抗。这种方法是合理的，因为早期停用该药物从新生血管生成激活和随后疾病进展的角度来看是关键的。对于这些患者，支持治疗中其他药物的作用尚不清楚。目前，已启动多项研究，结果将在未来两年内公布。已有III期比较研究ATLAS的数据[10]。在IIIB–IV期非鳞状非小细胞肺癌中，1160例患者接受了4个疗程的贝伐珠单抗（15mg/kg，每3周）联合化疗，然后在无进展的情况下（66%–768例患者）按1:1的比例给予仅贝伐珠单抗或贝伐珠单抗与厄洛替尼（150mg/天）联用。接受联合治疗的患者无进展生存期中位数略高：4.8个月对3.7个月，差异显著（HR–0.72；95%CI–0.59–0.88；p=0.0012）。接受联合用药组的总生存期中位数更高：15.9个月对13.9个月，但差异无统计学意义（p=0.27）。
因此，目前确定，对NSCLC患者，在有效的诱导化疗疗程后进行支持药物治疗能够延长疾病无进展时间和可能延长总生存期。
在标准诱导治疗（4–6个疗程化疗，含铂双药方案）后，若无疾病进展，可给予支持治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性。在决定是否给予支持治疗时，必须考虑患者的年龄、病情严重程度以及患者自身的心理状态。在诱导治疗期间达到疾病稳定时，支持治疗更为可取。
从有效性和安全性角度，根据形态学特征和分子标志物选择NSCLC支持治疗的最佳药物，仍是未来面临的任务。
根据目前的数据，对于非鳞状非小细胞肺癌，厄洛替尼和培美曲塞的支持治疗最为有效；对于鳞状非小细胞肺癌，则为多西他赛、厄洛替尼和吉西他滨。若在诱导治疗中使用了贝伐珠单抗，则建议继续使用，可能与厄洛替尼联用。贝伐珠单抗与化疗药物联用作为支持治疗的结果仍在期待中。
参考文献
- Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, et al. Phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced-stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20:1335–43.
- Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009;374:1432–40.
- Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu T, et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology, 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2009;27(18S):CRA8000.
- Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al. Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial. Lung Cancer 2006;52:155–63.
- Perol M, Chouaid C, Milleron BJ, et al. Maintenance with either gemcitabine or erlotinib versus observation with predefined second-line treatment after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced NSCLC: IFCT-GFPC 0502 phase III study. Program and abstracts of the 2010 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 4–8, 2010; Chicago, Illinois. Abstract 7507.
- ССО, Clinical Considerations and the Evolving Role of Maintenance Therapy in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Beth Eaby-Sandy, MSN, CRNP, OCN, Victoria Sherry, MSN, CRNP, AOCNP, Mark Socinski, MD, Howard (Jack) L. West, MD.
- Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, et al. Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front-line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27:591–98.
- Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced nonsmall-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010;11:521–29.
- Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel–Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2006;355:2542–50.
- Kabbinavar FF, Miller VA, Johnson BE, et al. Overall survival (OS) in ATLAS, a phase IIIb trial comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy (chemo) with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 4–8, 2010; Chicago, Illinois. 7526.
【全文结束】
