在过去的几十年中，血液学的进展阐明了干细胞自我更新与分化之间的微妙平衡如何维持健康的血液形成。然而，在骨髓增生异常综合征(MDS)中，这种平衡崩溃，导致异常的血细胞发育和向急性髓系白血病进展的风险增加。尽管遗传学取得了重大进展，但触发干细胞内这种转变的分子事件仍不清楚。
为解决这一问题，由日本东京大学医科学研究所干细胞生物学与再生医学中心干细胞与分子医学部的岩间敦史(Atsushi Iwama)教授和大岛元彦(Motohiko Oshima)高级助理教授领导的研究团队，揭示了染色质可及性（即DNA的包装和暴露方式）在MDS发展过程中如何在造血干细胞内发生变化。该研究于2025年11月28日发表在《自然·通讯》第16卷上，为干细胞如何失去正常特性并朝着疾病方向演变提供了新的见解。
在健康的骨髓中，造血干细胞维持特定的染色质结构，这种结构保留了它们的再生潜能，同时抑制了分化基因的过早激活。在MDS中，研究人员发现这种结构逐渐改变。通过染色质可及性和转录组分析，他们表明MDS干细胞逐渐失去正常干细胞的特征，并获得典型的髓系祖细胞特性。
这种转变逐步展开，反映了健康状态与疾病状态之间的连续性。岩间教授解释道："我们发现MDS干细胞中的染色质可及性被重塑为一种使它们易于进行异常髓系分化的方向。这些发现揭示了健康和患病干细胞之间的分子状态连续性，这对理解MDS如何演变可能至关重要。"
为了测量这一过程，研究团队开发了"祖细胞评分"——一个基于染色质可及性谱的定量指数，用于追踪细胞向祖细胞样状态移动的程度。当应用于患者样本时，该评分与疾病严重程度和预后密切相关。评分较高的患者更可能经历快速的疾病进展或转化为白血病。
岩间教授表示："我们的祖细胞评分可以作为MDS干细胞失调的定量指标。它可能帮助临床医生更早识别高风险患者，并相应地调整治疗方案。"
除了诊断外，该研究还强调了染色质重塑——染色质结构的重塑——如何在血液癌症中充当驱动力。通过比较正常、前白血病和白血病干细胞，研究人员发现渐进性染色质变化是疾病演变的共同标志。这些变化与转录因子活性的改变密切相关，特别是那些调控干细胞维持和髓系分化的转录因子。
这一发现为新的治疗可能性打开了大门。如果染色质重塑驱动了干细胞身份的丧失和向转录程序的转变，那么稳定染色质结构或调节转录因子活性可能潜在地恢复正常的干细胞功能。大岛博士指出："针对完全恶性肿瘤之前的早期表观遗传变化，可能使我们能够在疾病变得具有攻击性之前进行干预。"
这项工作代表了迄今为止对MDS中染色质可及性最全面的分析之一。通过整合来自大量患者来源细胞的表观基因组和转录组数据，研究团队以前所未有的精确度重建了MDS干细胞的分子轨迹。
最终，这些结果加深了对干细胞失调如何引发血液疾病的理解，并突显了基于染色质的生物标志物作为早期诊断和风险评估的有力工具。随着染色质研究的进展，这些方法可能会带来更精确的个性化治疗，防止疾病进展并改善MDS患者的预后。
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