引言
血友病是一种先天性X连锁出血性疾病，由X染色体上F8或F9基因突变导致凝血因子VIII（FVIII）（血友病A型）或因子IX（FIX）（血友病B型）缺乏所致。这些缺陷损害了凝血酶生成，导致终生出血倾向。血友病A型更为常见，最新流行病学估计显示其患病率约为每4,000名男性活产婴儿中有1例，而血友病B型约为每20,000名男性活产婴儿中有1例。然而，女性携带者的比例比受影响男性高出约1.6倍，部分携带者因子水平降低并出现临床显著性出血。值得注意的是，高收入国家中多达三分之一的受影响男性没有家族史，这反映了新生突变的高发生率。
临床表型分为轻度、中度或重度。重度血友病通常在新生儿期或婴儿早期出现，表现为颅内出血、包皮环切术后出血时间延长，以及儿童开始负重活动时自发性关节和肌肉出血。未经治疗的患者每年出血频率可达20至40次；这些出血最常见于踝关节、膝关节、肘关节和肩关节，导致慢性关节病和残疾。
在有效疗法出现之前，患者的中位预期寿命仅为约11年，任何出血事件都可能导致致命性出血。血浆来源和重组因子替代疗法的开发显著改善了血友病患者的生活质量和生存期。然而，重大挑战仍然存在。因子产品需要静脉（IV）给药，对静脉通路可靠性要求高；预防性治疗方案繁重且通常难以维持；药代动力学的个体差异使剂量策略复杂化。此外，约30%的重度血友病A型患者和高达5%的重度血友病B型患者会产生中和同种抗体（抑制物），使因子替代无效并进一步复杂化管理。除这些临床障碍外，终身替代治疗的高成本给患者、支付方和医疗系统带来了重大经济挑战。
这些未满足的需求推动了非因子疗法的发展，这是一类新型药物，旨在提供不依赖FVIII或FIX替代的持续止血保护。通过解决抑制物产生问题、减少治疗负担并提供替代给药途径，非因子疗法代表了血友病护理的范式转变。
本综述将总结血友病当前治疗格局；比较非因子疗法的作用机制、疗效和安全性；并评估这些治疗在管理式医疗中的经济和医疗系统影响。
当前血友病治疗格局
历史上，血友病治疗依赖于外源性因子替代。血浆来源和重组FVIII和FIX浓缩物实现了按需治疗和预防性治疗，显著降低了发病率和死亡率。对于重度疾病，定期预防性输注已成为标准护理，减少了自发性关节和肌肉出血，并延缓了血友病性关节病的进展。然而，对于有抑制物的患者，止血需要使用旁路制剂，如活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）和重组活化因子VII。尽管这些产品改善了结果，但其有效性各不相同，剂量策略通常需要试错调整。
尽管取得了这些进展，但重大挑战依然存在。抑制物的发展仍然是最严重的并发症之一，限制了因子替代的疗效并需要免疫耐受诱导——一个繁重且成功率各异的过程。即使没有抑制物，终身静脉给药的需求也构成了相当大的障碍，包括静脉通路困难（特别是在幼儿中）以及频繁输注的后勤负担。预防性治疗的依从性通常不理想，尤其是在年轻成人中，这削弱了治疗效果。
这些限制突显了治疗创新的必要性。非因子疗法的出现代表了血友病护理的重要转变。通过提供不依赖FVIII或FIX替代的选择，这些药物提供了新的作用机制、替代给药途径、潜在减少治疗负担以及改善疗效和安全性。
非因子疗法的作用机制
非因子疗法通过新机制恢复止血平衡，规避了基于因子方法的限制，并在有无抑制物的情况下提供疗效。
双特异性抗体
艾美赛珠单抗（商品名Hemlibra）是首个获批的非因子疗法，也是血友病中双特异性抗体设计的原型。它同时结合活化的FIX和因子X，从而模拟十因子复合物中活化FVIII（FVIIIa）的辅因子功能。与外源性FVIII不同，艾美赛珠单抗在结构上与FVIII不相似。因此，它不会被FVIII抑制物中和。其皮下（SC）给药途径和延长的半衰期允许每周至每四周一次的给药间隔，在维持一致止血保护的同时减少治疗负担。
RNA干扰疗法
菲图西兰（商品名Qfitlia）采用小干扰RNA（siRNA）技术抑制肝脏抗凝血酶（AT）的合成。通过降低AT水平，菲图西兰增加凝血酶生成能力，从而独立于FVIII或FIX活性重新平衡凝血系统。在临床研究中，菲图西兰的使用导致有无抑制物的血友病A型和B型患者的年化出血率降低。然而，血栓并发症仍然是潜在的担忧，突显了仔细剂量滴定和监测的重要性。
组织因子途径抑制剂（TFPI）抗体
康西珠单抗（商品名Alhemo）和马斯塔西单抗（商品名Hympavzi）通过中和TFPI重新平衡止血。TFPI通过靶向组织因子-活化因子VII复合物和因子Xa来抑制凝血的启动途径。康西珠单抗和马斯塔西单抗均通过皮下注射给药，3期试验表明它们在血友病患者中显著降低了出血率。
临床证据：疗效与安全性
非因子疗法的临床开发项目在包括有无FVIII/FIX抑制物的血友病人群中产生了强有力的证据，显示大幅降低出血率。然而，这些药物取得的疗效增益伴随着机制依赖性且有时是特定药物的安全性信号。主要非因子类别的关键试验证据和安全性发现总结如下。
艾美赛珠单抗（双特异性抗体）
艾美赛珠单抗是首个进入临床实践的非因子疗法，拥有最广泛的临床经验。HAVEN项目（HAVEN 1-4及后续扩展研究）显示，与按需治疗和历史预防性治疗相比，无论是否存在抑制物，血友病A型患者的年化出血率（ABR）大幅且具有临床意义的降低；相当大比例的治疗患者在接受活性给药方案时经历了零治疗出血。艾美赛珠单抗的皮下给药及其不频繁的给药计划（每周、每两周或每四周一次）促使其迅速被血友病治疗领域所采用。长期随访和真实世界系列支持其跨年龄组的持久疗效和安全性。
艾美赛珠单抗的安全性总体良好，但早期关键试验和上市后经验识别出重要的治疗相关警告。最重要的安全问题是与同时使用高剂量aPCC（>100 U/kg/天，>1天）相关的血栓栓塞并发症和血栓性微血管病；随后的上市后数据识别出额外的血栓栓塞事件，其中大多数发生在具有预先存在血栓风险因素的患者中。这些事件促使指导限制在艾美赛珠单抗治疗期间aPCC的使用和累积剂量，并加强了对突破性出血和手术的仔细止血计划的必要性。鉴于该药物约30天的长消除半衰期，以及为减轻血栓并发症风险升高，如果预期在择期大手术期间需要长期围手术期或术后使用aPCC，则应在手术前数月停用艾美赛珠单抗。
菲图西兰（靶向抗凝血酶的RNA干扰）
2025年3月，FDA批准菲图西兰用于常规预防治疗12岁及以上的血友病A型或B型成人和青少年患者，无论其抑制物状态如何。菲图西兰通过皮下注射给药，频率可低至每两月一次，与传统因子替代或旁路制剂使用相比，这标志着在减少治疗负担方面的显著进展。
支持批准的关键证据来自两项随机、多中心试验（ATLAS A/B和ATLAS-INH），招募了177名血友病A型或B型患者，根据抑制物状态进行分层。参与者被随机分配接受固定剂量菲图西兰预防治疗或按需治疗（抑制物阳性患者使用旁路制剂，抑制物阴性患者使用因子浓缩物）。在ATLAS-INH试验中，有抑制物的血友病A型或B型参与者中，菲图西兰预防治疗产生的平均ABR降低（1.7；95% CI，1.0-2.7），而旁路制剂按需组为（18.1；95% CI，10.6-30.8），表明出血率降低了90.8%。在ATLAS-A/B试验中，菲图西兰预防治疗再次展示了在无抑制物的血友病A型或B型参与者中的平均ABR降低。在菲图西兰组中，观察到显著较低的平均ABR（3.1；95% CI，2.3-4.3），而按需凝血因子浓缩物组为（31.0；95% CI，21.1-45.5）；这代表菲图西兰组出血率降低了90%。
安全性考虑仍然重要。菲图西兰带有血栓事件和胆囊疾病的黑框警告。需要在基线时进行肝酶监测，并在启动或剂量增加后至少6个月内进行监测。试验项目中注意到少数参与者发生了血栓和血栓栓塞事件，丙氨酸氨基转移酶暂时性升高是报告的更频繁的实验室异常之一。这些发现导致了仔细的剂量寻找、风险缓解措施（包括AT水平监测和围手术期指导）以及持续的监管和上市后监测，重点关注血栓风险。
康西珠单抗和马斯塔西单抗（靶向TFPI的抗体）
2024年10月，FDA批准马斯塔西单抗用于12岁及以上无抑制物的血友病A型和B型患者的常规预防治疗。批准基于一项116名严重血友病A型或严重血友病B型（均无抑制物）患者的开放标签、多中心临床试验的数据。治疗组的ABR从对照组的38降至3.2，与常规预防治疗相比显示出显著的出血减少。
2024年12月，FDA批准康西珠单抗用于12岁及以上受FVIII或FIX抑制物影响的血友病A型或B型成人和青少年的常规预防治疗。康西珠单抗通过每日一次皮下注射给药，为抑制物患者提供了一种非因子预防性选择，因子替代对这些患者通常无效。
康西珠单抗的批准基于多国、多中心、开放标签3期explorer7试验的数据，该试验招募了133名需要旁路治疗的有抑制物的血友病A型或B型患者。通过比较接受康西珠单抗预防治疗与未接受预防治疗的患者的治疗出血事件数量来评估疗效。治疗组与对照组之间的出血事件估计平均年化率比为0.14（95% CI，0.07-0.29），显示出对出血事件的显著保护作用。
靶向TFPI的抗体的安全性特征以轻度至中度注射部位反应和头痛为特点。重要的是，康西珠单抗带有血栓事件风险增加的黑框警告，需要仔细监测，特别是在与aPCC联合使用时。
治疗中的地位与临床相关性
非因子疗法整合到临床实践是血友病管理范式的重大转变，其影响不仅限于出血预防，还涉及生活质量、依从性和医疗资源使用。
患者选择由疾病表型、合并症和个人治疗优先级指导。对于许多重度血友病A型儿童患者（特别是有抑制物的患者），艾美赛珠单抗已成为首选药物，因为它在有抑制物人群中的疗效已得到证实，皮下给药和简化的剂量方案。在较大儿童和成人中，艾美赛珠单抗为那些难以坚持静脉预防治疗或面临静脉通路挑战的个体提供了替代方案。菲图西兰可用于管理有无抑制物的血友病A型和B型，可能对需要跨亚型统一治疗的患者具有吸引力。其延长的作用持续时间和较少的给药频率很有吸引力，尽管血栓风险和需要监测AT水平仍然是关键考虑因素。TFPI抑制剂康西珠单抗和马斯塔西单抗为血友病人群提供了额外的选择，扩大了用于个性化护理计划的非因子疗法范围。
非因子疗法减少了治疗负担。与通过静脉输注给药相比，皮下给药这些药物的能力解决了预防性治疗依从性最持久的障碍之一，特别是在儿童和青少年中。从每周到每两月一次的延长给药间隔进一步缓解了治疗疲劳，使预防性治疗更加一致，改善了生活质量。
尽管非因子药物在给药和给药频率方面提供了优势，但因子预防治疗仍然是既定的标准，特别是在非因子疗法不可用或成本过高的地区。此外，它在急性出血管理和手术覆盖方面继续发挥作用。
基因疗法的发展引入了额外的复杂性。尽管基因疗法在单次输注后提供长期内源性因子表达的潜力，但其在持久性、安全性概况和适用性方面的研究仍在进行中。
主要指南反映了非因子疗法在血友病护理中的快速整合。世界血友病联盟2020年指南将艾美赛珠单抗认可为血友病A型的既定预防性选择，特别是对有抑制物的患者；它们强调了RNA干扰和靶向TFPI疗法的前景。这些指南强调需要个体化选择治疗、仔细监测新型药物、在突破性出血和手术时继续依赖因子替代，以及在新型疗法仍无法获得的地区提供可用性。
经济和实际考虑
非因子疗法的引入改变了血友病管理的临床和经济格局。这些药物有望提供显著的临床和生活质量效益；然而，其高获取成本、不断演变的支付方覆盖框架以及对医疗预算的影响需要仔细考虑。
药物获取仍然是血友病治疗成本的主要驱动因素，特别是在有抑制物和重度疾病的患者中。预防性治疗方案（包括FVIII替代浓缩物、旁路制剂和艾美赛珠单抗）的每位患者年支出估计从35万美元到超过100万美元不等，最高成本归因于使用旁路制剂治疗的有抑制物的血友病A型患者。
非因子疗法可能降低与出血相关住院和旁路制剂使用相关的成本。一项针对有抑制物的儿科患者的研究报告显示，使用艾美赛珠单抗后预防性治疗的总年度成本降低（使用艾美赛珠单抗前，1,269,500美元；使用后，337,910美元）。
鉴于非因子疗法的潜在成本节约，支付方正在重新评估其处方集策略以应对不断扩大的治疗格局。尽管艾美赛珠单抗现在已被广泛承认为有抑制物患者的预防性标准治疗，并且越来越多地被承认为无抑制物患者的治疗，但更新的药物（如菲图西兰和康西珠单抗）可能面临不同程度的处方集限制，等待长期安全性和成本效益数据。支付方越来越多地对新型血友病药物采用事先授权或阶梯治疗，要求在批准非因子药物前尝试因子替代。覆盖决策通常取决于新治疗方法的安全性和有效性真实世界证据，反映了尽管临床优势明显，但仍谨慎采用创新疗法。
鉴于终身预防性治疗的财务可持续性，特别是随着多种高成本疗法的引入，血友病护理的累积成本负担继续挑战公共和私人支付方。非因子疗法可能通过减少输注次数、降低出血事件和减轻护理人员负担来减少间接成本，但近期预算影响仍有待观察。医疗系统将越来越需要探索基于结果的协议和基于价值的合同，以在维持患者获取的同时减轻财务风险。
新出现的成本效益分析表明，与旁路制剂或间歇性治疗相比，非因子疗法提供了有利的增量成本效益比，特别是在有抑制物的人群中。非因子疗法提供了可预测、持续的成本模型，具有明确的安全性和有效性数据。
基因疗法可能通过降低终身治疗成本来提供长期成本抵消，但其前期定价和不确定的持久性使支付方采用复杂化。临床和经济评价研究所（ICER）在2022年评估了血友病A型和B型基因疗法的长期价值。在ICER报告中，传统分析将任何治疗成本抵消的全部金额分配给治疗价值，显示基因疗法etranacogene dezaparvovec和valoctocogene roxaparvovec的价值分别为3,500,000美元和2,500,000美元；这些药物被描述为主导疗法，与预防性因子治疗或依库珠单抗（仅适用于血友病A型）相比提供了成本节约。专家组建议支付方与制造商合作，制定基于结果的协议，旨在缓解对基因疗法长期效益持久性的不确定性，并解决与基因疗法相关的重大成本。
全球范围内，血友病治疗的获取仍然不均衡。在资源受限的国家，因子替代疗法的成本和分配要求限制了可用性。非因子疗法的高价格进一步加剧了这些差异，并对公平性和全球获取产生影响，突显了促进公平分配和可负担性的协调国际努力的必要性。随着治疗格局继续扩展基因疗法和额外的再平衡剂，基于价值的护理模型将在平衡创新、获取和可持续性方面发挥越来越核心的作用。
未来方向和未解决问题
非因子疗法的迅速出现改变了血友病的治疗格局，但一些未解决的问题和不断发展的研究领域继续塑造其在长期护理中的作用。
监管和支付方框架正在适应非因子药物的快速采用。FDA和欧洲药品管理局继续完善再平衡疗法的批准途径，通常要求上市后监测以解决长期安全问题。在报销方面，针对罕见疾病高成本疗法的框架正在被重新考虑；这些概况包括基于价值的合同和基于结果的报销模型，旨在平衡创新与医疗系统的可持续性。
尽管短期和中期疗效数据稳健，但长期安全性仍不完全了解。报告的血栓栓塞事件风险突显了随着这些疗法更广泛采用时保持警惕的重要性。数十年使用中出血保护的持久性尚不清楚，特别是在预期长期使用这些疗法的儿科人群中。在手术或突破性出血周围在因子和非因子疗法之间转换的最佳策略也需要进一步达成共识。此外，关于在需要同时治疗的患者中管理免疫原性和潜在药物-药物相互作用的问题仍然存在。
非因子疗法与基因疗法之间的关系是一个不断发展的前沿。最终，这些模式的共存可能允许个体化护理路径，其中非因子疗法在儿科和有抑制物人群中的核心地位保持不变，而基因疗法可能提供给精心选择的成年患者。
关键优先事项包括解决未解决的安全问题、扩大公平获取以及开发基于证据的治疗排序和转换策略。应对这些问题将定义血友病护理的未来轨迹，并确定是否能在不同患者群体中公平实现持续出血预防的承诺。
结论
作为血友病护理的重大进步，非因子疗法的引入提供了显著减少出血事件、改善安全性和便利性以及患者生活质量的有意义改善。关键试验和真实世界研究的临床证据证实了它们在有无抑制物人群中的疗效，而经济分析表明，尽管获取成本高，但这些药物可能通过减少住院和避免替代药物来降低总体医疗使用。
鉴于血友病表现和患者需求的复杂性，治疗选择必须保持个体化。抑制物状态、静脉通路、依从性挑战、患者年龄和合并症等问题应与对临床疗效和患者报告结果的仔细考虑一起指导治疗决策。
展望未来，非因子疗法预计将在血友病管理中保持核心地位，补充因子预防治疗和新兴基因疗法。它们易于管理、持续有效以及适用于不同患者群体的特点使它们成为当前实践的变革性补充，为患者带来一系列益处。持续的长期监测、公平获取策略以及与新型治疗方式的整合对于促进血友病结局的持久和全球改善至关重要。
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