(萨克拉门托) 加州大学戴维斯分校综合癌症中心发表在《生物化学杂志》上的一项新研究发现，TIGIT（一种癌症免疫治疗药物靶向的免疫检查点受体）在恒河猴中触发的反应与人类不同。这些发现可能对靶向TIGIT的癌症免疫治疗药物产生重要影响。
TIGIT如同免疫系统的“刹车”
TIGIT（含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体）是免疫系统的“刹车”。它位于免疫细胞（如T细胞和自然杀伤细胞）表面，防止免疫反应过于激进。癌细胞利用这一机制逃避免疫系统攻击，因此科学家正开发阻断TIGIT的药物以增强免疫系统对抗肿瘤的能力。然而，多款抗TIGIT抗体在实体瘤III期临床试验中失败，引发对潜在机制的质疑。
恒河猴从免疫细胞“脱落”TIGIT
研究发现，当暴露于纤溶酶时，恒河猴（而非人类）会从免疫细胞表面“脱落”TIGIT。纤溶酶是一种参与血凝块分解的天然酶，在几乎所有实体瘤中高度表达。先前研究表明，灵长类动物比人类更不易患癌；TIGIT脱落是猴子的自然防御机制，可移除可能导致癌症或传染病的免疫抑制“刹车”。尽管TIGIT在人类中作为调节性“刹车”微调免疫反应，但进化过程中的TIGIT突变与人类癌症风险增加相关。在癌症治疗中，脱落产生的可溶性TIGIT仍能结合抗TIGIT单克隆抗体（如临床试验失败的tiragolumab），导致恒河猴体内抗体被游离TIGIT吸收，无法有效阻断肿瘤杀伤细胞的免疫抑制。
“从我们的研究可知，在恒河猴中，药物从T细胞稀释的现象可能无法准确预测人体临床试验的安全性和剂量数据，”医学微生物学和免疫学系副教授、该研究高级作者乔根德·图希尔-辛格（Jogender Tushir-Singh）表示，“TIGIT的生物学机制可能比预期更为复杂。”
氨基酸差异使纤溶酶更容易切割TIGIT
研究人员对比了人类与猴子的TIGIT蛋白，通过实验室合成版本暴露于纤溶酶进行测试。结果显示，猴子TIGIT蛋白在第119位的单个氨基酸差异使纤溶酶更易切割该受体。当纤溶酶作用于人类和猴子免疫细胞时，仅猴子细胞表面发生TIGIT脱落，且脱落的TIGIT仍能有效结合癌症药物。
恒河猴测试可能产生不可靠数据
研究团队指出，尽管需进一步验证，但该发现为TIGIT靶向癌症试验提供关键启示：在恒河猴中测试TIGIT药物可能生成不可靠的安全性和有效性数据，这解释了TIGIT疗法在后期临床试验中的不佳表现。该研究合著者包括加州大学戴维斯分校医学微生物学和免疫学系的埃里克·皮里洛（Eric Pirillo）、弗朗西斯·弗里诺五世（Francis Freenor V）、布里斯·E.N. 万巴（Brice E.N. Wamba）、桑奇塔·巴特纳加尔（Sanchita Bhatnagar）和坦莫伊·蒙达尔（Tanmoy Mondal）。研究由美国国家卫生研究院国家癌症研究所（R01CA233752）和大辛辛那提卵巢癌联盟（SP0A243532）资助。
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