超过十年前，德克萨斯大学西南医学中心科学家Steven McKnight在追踪一种能将干细胞转化为跳动心肌细胞的化合物时，意外发现某些蛋白质具有低复杂性结构域——这些区域不像传统认知中那样形成固定三维结构。
这项突破性发现使两位科学家获得2025年拉斯克基础医学研究奖及25万美元奖金。拉斯克奖素有“美国诺贝尔奖”之称，用于表彰对人类健康和科学认知具有根本性影响的基础研究。去年该奖项曾授予同校微生物学教授James Chen，因其发现细胞免疫检测异常DNA的机制。
拉斯克基金会评价称，McKnight与Görlich的研究彻底改变了生物学基本认知。McKnight在采访中表示，他们的发现为长寿生物学和神经退行性疾病治疗开辟了新方向，特别是针对阿尔茨海默病等蛋白质错误折叠相关疾病的干预策略。
“丑小鸭”蛋白质之谜
人体仅有一小部分DNA用于编码蛋白质——这些分子负责细胞信号传导、代谢驱动和形态构建。McKnight指出，传统认知中蛋白质是“由20种氨基酸组成的复杂长链，并折叠成精美三维结构”。过去六十年生物学界遵循“序列决定结构，结构决定功能”的范式，通过结构相似性将蛋白质分组为功能相关家族。
当McKnight发现不符合该规律的蛋白质时，他将其称为“丑小鸭”蛋白质。这类蛋白质的发现始于十二年前：当同事发现某种化合物能诱导胚胎干细胞转化为心肌细胞却无法解释其机制时，McKnight通过实验发现该化合物能同时结合约300种蛋白质。这种异常现象最终揭示了低复杂性结构域的存在。
McKnight解释说：“这些区域重复使用相同氨基酸片段，曾被认为只是无功能的‘垃圾’。我们发现它们能与RNA结合形成瞬时聚集体，这正是突破的关键。”这类结构域存在于约20%的人类蛋白质中，早在二三十年前McKnight与哈佛同事研究奇怪蛋白质时就已初见端倪。
细胞动态组织者
后续研究显示，低复杂性结构域蛋白质通过形成短暂结构实现蛋白质聚集-作用-解离的动态循环。这种快速释放特性可能解释蛋白质错误折叠和聚集现象——这是阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈症的标志性特征。
研究发现，随着年龄增长，这些无定形蛋白质可能从动态状态转变为稳定链状结构。基因突变或未知因素会触发这种错误折叠过程。“衰老过程中到底发生了什么使蛋白质聚集？”McKnight提出关键问题，他认为解答这个问题需要新一代科学家投入10-30年深入研究。
现年76岁的McKnight对获奖表现淡然：“这就像当一天国王”，他特别感谢达拉斯社区对基础研究的支持，称其“为科学探索提供了巨大特权”。目前他正将研究接力棒交给年轻科学家，期待在蛋白质动态研究领域取得更多突破。
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