在神经科学领域，当人类大脑仍是医学研究的终极前沿时，研究者始终面临一个根本性挑战：如何在与人类存在本质差异的动物模型中再现特异性神经系统疾病。过去十年，人源化小鼠模型的出现正带来一场静默革命——这些经基因编辑、携带人类基因、细胞甚至完整系统的工程化小鼠，正在突破传统转基因小鼠的局限性，在精准度、复杂性和生物相关性上实现飞跃。
人源化小鼠的核心价值在于显著缩小物种差异。传统小鼠模型虽功勋卓著，但在神经系统研究中暴露出明显缺陷。例如阿尔茨海默病模型往往无法再现患者普遍存在的神经元大规模丢失现象，严重制约药物筛选效率。而携带MAPT或SNCA等人类基因的人源化小鼠，能更真实模拟tau蛋白缠结、路易小体等病理特征。
这项技术的突破远超基因层面：通过向免疫缺陷宿主移植人类外周血单个核细胞(PBMC)或造血干细胞(HSC)，构建的免疫人源化小鼠，为研究神经免疫互作开辟新路径。这些模型已能揭示爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染的T细胞如何驱动多发性硬化症样病理变化，首次在具有类人免疫系统的活体中解析自身免疫机制。
脑内细胞移植技术同样取得重大进展：由诱导多能干细胞(iPSC)分化的人源小胶质细胞植入小鼠大脑后，其对β-淀粉样蛋白斑块的反应与患者高度相似，构建出动态神经炎症模型。部分实验中人源细胞移植率超过80%，形成随时间演化的生物系统，以前所未有的细节呈现疾病进程。
该技术已拓展至多个研究领域：自闭症研究中，移植患者肠道菌群至无菌小鼠后，成功诱导出刻板重复行为、社交障碍等核心症状。这不仅验证了肠-脑轴作为治疗靶点的有效性，还为开发牛磺酸等益生剂干预手段打开可能。在治疗开发方面，C9orf72人源化模型加速了肌萎缩侧索硬化症(ALS)反义寡核苷酸(ASO)疗法的靶点验证；APOE4模型则推动着阿尔茨海默病中脂质代谢和神经炎症的调控研究。
技术发展伴随多重挑战：移植效率存在个体差异，STXBP1等突变基因难以在小鼠脑内维持细胞存活。重构人类神经回路、血脑屏障动态及胶质细胞网络等复杂系统仍存在技术瓶颈。随着模型在功能和行为层面越来越"类人"，伦理争议也逐渐浮现。
前沿技术正突破现有边界：多基因人源化技术已实现兆碱基级DNA插入，人脑类器官与小鼠血管系统的混合培养技术正在逼近真实神经发育。人工智能的介入使表型分析更趋精准，为自闭症、阿尔茨海默病模型的行为评估提供可预测性框架。
在基础研究与临床转化的鸿沟间，人源化小鼠虽非终极答案，但已成为不可或缺的桥梁。每一次技术迭代都在推动我们更深入解码人类大脑之谜，并为真正满足患者需求的创新疗法奠定基础。
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