摘要
临床阿尔茨海默病（AD）目前以β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和认知障碍为特征。但大多数AD病例的尸检显示存在多种神经病理改变。本研究分析了四个队列（n=2,139）的血浆蛋白质组，发现β-淀粉样病变及tau、路易体、TDP43等病理特征与血浆蛋白的关联性。脑-血关联分析显示，认知功能相关的半数蛋白与脑病理无直接关联，提示外周因子对AD表型的潜在贡献。靶向这些外周蛋白可能改变AD风险或疾病进程。
主要发现
根据2024年阿尔茨海默协会工作组修订的诊断标准，AD临床诊断基于脑β-淀粉样病变和认知障碍。但AD脑组织尸检显示多数病例存在多种共病神经病理改变。本研究通过分析约7,000种血浆蛋白，揭示了以下关键关联：
- β-淀粉样病变：SPC25、PHGDH等4种蛋白在四个队列中均显著关联。Meta分析显示214种蛋白与β-淀粉样病变显著相关，其中131种呈正相关（如突触相关蛋白），83种呈负相关（如代谢通路蛋白）。APOE ε4基因型解释了约75%的蛋白关联性。
- 认知功能：NPTXR是四个队列中唯一跨队列显著关联的突触蛋白。VAT1和APLP1与认知功能正相关，ACHE和SPC25呈负相关。42%的认知相关蛋白同时与β-淀粉样病变相关。
- 其他神经病理：约半数认知相关蛋白与ROSMAP队列的Lewy体、TDP43等病理无直接关联，提示外周机制的重要性。
- 认知下降风险：ECM、免疫和突触相关蛋白在纵向分析中预示认知衰退风险。COL10A1、EPHA2等蛋白在ARIC和AGES-Reykjavik队列中验证。
结果
血浆蛋白与β-淀粉样病变的关联
在2,645份血浆样本分析中，SomaScan平台定量了6,345种蛋白。四个队列（Bio-Hermes、Emory GADRC、ROSMAP、Emory Other）的β-淀粉样病变评估方法包括PET成像、脑脊液pTau217、尸检斑块负荷等。关键发现：
- SPC25 是最强关联蛋白（Meta分析Q值<0.05）
- 正相关蛋白富集于突触及细胞外基质（ECM）通路
- 负相关蛋白富集于代谢和蛋白质稳态通路
调整APOE ε4后，56种蛋白仍显著关联，其中CPLX2保持最强关联。与AGES-Reykjavik血清蛋白组数据对比显示，约50%的β-淀粉样病变相关蛋白在血浆-血清间具有可重复性。
血浆蛋白与脑斑块的交叉验证
通过质谱分析，425种脑斑块富集蛋白中有17种（如SMOC1、SPON1）与血浆蛋白一致，但APOE、HTRA1等呈现相反趋势。在ROSMAP队列中，150种血浆蛋白与脑蛋白正相关（如补体、高密度脂蛋白通路），87种负相关（如自噬、高尔基体通路）。
认知功能的蛋白质关联
使用MMSE、MoCA等评估认知功能：
- VAT1 和 APLP1 与认知功能正相关（Q<0.05）
- ACHE 和 SPC25 呈负相关
- 正向通路富集于蛋白质翻译和线粒体功能，负向通路涉及炎症和ECM重塑
在调整β-淀粉样病变后，11种蛋白（如APOA4、RAB1A）在ROSMAP队列中与脑蛋白水平交叉验证。
血浆蛋白网络与多模态关联
构建包含27个模块的共表达网络：
- M16（胆固醇/脂质/APOE）与β-淀粉样病变最强关联
- M7（蛋白质折叠/伴侣蛋白）和M13（泛素连接酶）与认知功能相关
- M18（凝血/补体）与认知衰退风险相关
跨模态分析显示，血浆与脑脊液模块（如M33氧化还原信号）具有更强重叠性，但突触蛋白方向在血浆和脑脊液间存在矛盾。
讨论
研究揭示了阿尔茨海默病多维度病理的外周表征：
- ECM通路：SMOC1、SPON1等蛋白既与β-淀粉样病变相关，又独立于Aβ影响认知功能（可能通过血管完整性机制）。
- 蛋白质稳态：血浆蛋白合成与认知正相关，而降解过程呈负相关，提示系统性蛋白稳态对AD的重要性。
- 免疫机制：外周免疫激活是认知衰退的独立风险因素，与术后脑炎症和感染加重痴呆的临床证据一致。
- 突触蛋白：NPTXR在四个队列中均显示认知保护作用，但部分突触蛋白可能作为神经损伤标志物升高。
研究局限性包括未调整药物影响（如乙酰胆碱酯酶抑制剂），以及纵向数据的有限性。未来需验证SMOC1等蛋白作为生物标志物的预测效能。
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