摘要
背景 左心腔终生暴露于系统血压可能对左心房(LA)功能随年龄的变化有重要影响，但长期随访研究较为稀缺。我们旨在评估中年血压对二十年后通过超声心动图测量的左心房储器应变(LASr)和收缩应变(LASct)的影响，并分别分析男性和女性的情况。
方法 对1950年出生的前瞻性观察性阿克什胡斯心脏检查(ACE) 1950研究中3706名参与者在62-65岁时进行了超声心动图检查。这些数据与参与者在40-43岁时参加全国健康调查"40岁计划"(Age 40 Programme)时的血压测量值进行了关联。根据40-43岁时的测量结果，将参与者分为三组：正常血压、血压升高和高血压组。采用线性回归模型评估血压与超声心动图左心房应变分析之间的关联。
结果 共有2399名参与者（51.6%为女性）拥有ACE 1950研究中的左心房应变分析数据（平均年龄63.9±0.6岁）和"40岁计划"中的血压数据（平均年龄40.1±0.3岁）。在62-65岁时，平均LASr为35.1±9.2%，LASct为17.7±5.6%。调整后的回归模型显示，40-43岁时血压类别升高与62-65岁时LASct存在显著关联（调整后β值1.03%（95% CI 0.37%至1.69%），p=0.002），但与LASr无关。在女性中，40-43岁时的血压与二十年后的左心房应变之间未发现明显关联。
结论 40岁出头时血压升高与男性二十年后左心房收缩应变增加相关，但在女性中未发现这种关联。
本领域已知信息
- 高血压是心血管疾病发展的常见风险因素，但在男性和女性中表现不同。通过超声心动图应变评估左心房(LA)功能是一种现成的工具，可检测细微的心脏功能障碍。血压对男性和女性左心房功能的长期影响研究甚少。
本研究新增内容
- 我们发现40-43岁时的血压与62-65岁时男性左心房收缩功能存在显著关联，但在女性中未发现血压与后期左心房功能之间的关联。
本研究对研究、实践或政策的可能影响
- 该研究为了解血压适应中的性别差异提供了新视角，可能为未来研究血压的性别特异性血流动力学反应生成假设。
引言
高血压是全球心血管死亡的首要风险因素。然而，血压对心血管系统的负面影响风险沿着一个连续谱存在，即使在低于诊断阈值的水平，这些阈值指导医生进行诊断和治疗以改变心血管疾病风险。
左心房(LA)大小是心血管风险的公认标志物，血压升高与左心房容积增加相关。通过超声心动图应变分析评估左心房储器(LASr)和收缩(LASct)功能已成为评估左心房重塑的较新方法，这些参数已被证明在多种心脏病中具有预后价值，比左心房容积和基于多普勒的舒张功能标志物更具增量价值。左心房应变参数似乎是左心室(LV)舒张功能的敏感标志物，可检测发生在持续血压升高导致明显结构变化（如左心室肥厚和左心房扩张）之前的细微心脏功能障碍。
随着健康老龄化，LASr通常会下降，而LASct则表现出代偿性增加；但在男性和女性中时间不同。由于血压即使在正常范围内也会对心血管系统产生持续影响，它可能是左心房功能随年龄下降的重要决定因素。在高血压成人中，已证明LASr降低且预期的年龄相关LASct增加受到抑制，并在另一项暴露于24年累积收缩压的研究人群中也证实了类似结果。男性和女性一生中受到不同的激素影响，在心血管疾病表现的时间和类型上存在差异。目前缺乏关于从中期到早期老年血压影响的性别特异性长期观察数据。为解决这一空白，我们通过将大型心血管观察性研究（62-65岁人群的超声心动图数据）与二十年前全国健康调查中收集的血压测量值相关联，研究了中年血压与早期老年左心房功能之间的关系。我们假设中年血压升高会损害早期老年左心房功能，且这种影响在男性和女性之间会有所不同。
方法
研究人群
阿克什胡斯心脏检查(ACE) 1950研究是一项观察性队列研究，对象为1950年出生且截至2011年居住在挪威阿克什胡斯县的个体。在5827名受邀者中，3706名（64%）同意参与。检查于2012年9月至2015年5月在两个研究中心（贝尔勒姆医院和阿克什胡斯大学医院）进行，当时参与者年龄为62-65岁，包括病史、临床检查、血液和尿液采样、心电图记录和超声心动图检查。此前已对此进行了详细阐述。血压在坐位时测量三次，记录为第二次和第三次测量的平均值。ACE 1950研究的数据与"40岁计划"相关联，这是挪威在1980年代和1990年代由国家健康筛查服务进行的全国性心血管健康筛查检查。ACE 1950研究中同时拥有两项研究数据的参与者在参加"40岁计划"时年龄为40-43岁。
患者和公众参与
在ACE 1950检查期间，随机选取部分研究参与者分享经验并提出改进建议。研究结果通过媒体、研讨会、新闻通讯和www.ace1950.no定期向参与者和公众发布。
"40岁计划"变量
在研究访问前，"40岁计划"参与者填写了包括病史、药物使用和吸烟状况的问卷。在访问时测量了身高和体重，并使用自动设备（DINAMAP；Criticon，美国佛罗里达州坦帕）记录血压和心率。为确保正确的血压测量，测量肘窝上方10厘米处的右臂周长。将合适尺寸（小、中或大）的血压袖带固定在胸部高度的臂上，并指导参与者坐在椅子上，双腿不交叉，双脚平放在地板上。安静休息2分钟后，以1分钟间隔测量血压和心率三次，并记录第二次和第三次读数的平均值。
ACE 1950研究中的超声心动图
超声心动图图像采集以及心脏尺寸和功能测量按照美国超声心动图学会(ASE)和欧洲心血管影像协会(EACVI)的腔室量化建议进行，使用商业设备和软件。ACE 1950研究中的超声心动图方法此前已详细描述，并在补充文件1中进一步说明。
左心房应变分析在半自动二维斑点追踪软件（Q-analysis, EchoPAC V.203, GE HealthCare, 挪威霍滕）中进行，符合EACVI和ASE建议。左心房应变分析的标准是：心尖四腔图像无左心房缩短，至少显示2/3的左心房壁，图像帧率≥40/秒。如果满足这些标准，则选择一个代表性心动周期，并手动追踪左心房内膜边界以获得由六个节段组成的感兴趣区域。如有需要，调整感兴趣区域以适应壁厚并真实追踪壁运动。节段追踪中≥4个可接受节段的被批准。在超声心动图检查期间图像质量不足、图像帧率<40/秒或存在任何持续性心律失常（如心房颤动）的记录被排除在左心房应变分析之外。报告的值是在心室收缩末期（LASr）和心房收缩前（LASct）批准的节段应变值的平均值，如图1所示。左心房硬度指数计算为E/e'除以LASr，其中E/e'是二尖瓣早期舒张流速（E）与间隔和侧壁二尖瓣环早期舒张速度（e'）平均值的比值。ACE 1950研究中左心房应变分析的方法和可重复性已在先前论文中描述。
统计分析
分类变量以数字和百分比表示，并通过χ2检验进行比较。连续变量以均值和标准差表示，并根据需要通过学生t检验或单向方差分析进行比较。非正态分布变量以中位数和四分位距表示，并通过Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验进行比较，具体取决于类别数量。
根据2024年欧洲心脏病学会关于血压升高和高血压的指南，参与者在40-43岁时被分为三组血压组。正常血压定义为<120/<70 mm Hg，血压升高定义为收缩压120-139 mm Hg或舒张压70-89 mm Hg，高血压定义为收缩压≥140 mm Hg，舒张压≥90 mm Hg或任何抗高血压药物使用。
以40-43岁时的血压类别为自变量，进行线性回归分析以评估与62-65岁时LASr和LASct的关联。还进行了以收缩压和舒张压分别作为连续自变量的分析，以进一步描述血压对左心房应变的影响。未调整的回归分析在模型1中呈现，在模型2中，我们对40-43岁时的可用混杂因素进行了调整，这些因素在临床上被认为有意义，并呈现调整后的β值及95%置信区间。混杂因素包括身体质量指数、静息心率、当前吸烟和抗高血压药物使用。作为敏感性分析，将62-65岁时使用抗高血压药物的参与者从回归分析中排除。为评估关联是否更好地描述为非线性，使用限制性三次样条进行回归分析，节点位于第5、27.5、50、72.5和95百分位，并与线性模型进行测试。p值<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用STATA V.17（StataCorp LP，美国德克萨斯州大学城）进行。
结果
研究人群特征
在ACE 1950研究中纳入的3706名参与者中，2733名在"40岁计划"中有临床和人口统计数据。其中，328名（12%）因左心房应变评估图像质量不足被排除在分析之外，6名在"40岁计划"中缺乏血压测量。因此，最终研究人群共2399名参与者（51.6%为女性）。
表1总结了两次检查中参与者的 demographics 和临床特征，包括ACE 1950研究中的超声心动图特征。参与者在"40岁计划"中的平均年龄为40.1±0.3岁（范围40-43岁），在ACE 1950研究中为63.9±0.6岁（范围62-65岁）。平均收缩压从40-43岁时的127.6±13.5 mm Hg增至62-65岁时的137.8±18.6 mm Hg，平均舒张压从77.9±9.5 mm Hg略降至76.5±9.8 mm Hg。高血压患病率从"40岁计划"中的500名（20.8%）增至ACE 1950研究中的1439名（60.0%），几乎增加了三倍。
按血压组划分的研究人群特征见表2。40-43岁时血压较高的参与者在62-65岁时高血压和抗高血压药物使用率也较高，但在心房颤动或心力衰竭发生率上无显著差异。在62-65岁时，左心室质量指数和E/e'较高，左心室整体纵向应变(LV GLS)较低，这些情况出现在40-43岁时血压较高的参与者中。左心室射血分数(EF)或左心房容积在血压较低和较高的参与者之间无显著差异。与女性参与者相比，男性左心室EF和GLS显著较低，左心室质量和左心房容积较高。
左心房应变测量
在整个人群中，平均LASr为35.1±9.2%，LASct为17.7±5.6%。与女性相比，男性的LASr较低而LASct较高。40-43岁时血压较高者LASr非显著降低，但LASct显著且逐渐增加，且LASct的差异主要由男性参与者驱动。整个研究人群的线性回归分析结果与这些发现一致。此外，左心房硬度指数从较低到较高的血压组在男性和女性中均有所增加。
按性别分层的未调整线性回归分析（表3）显示，40-43岁时血压类别增加与62-65岁时男性LASct升高存在显著关联（模型1）。对混杂因素进行调整（模型2）后，结果显示男性每增加一个血压类别，LASct百分点增加1.03（95% CI 0.37%至1.69%，p=0.002），但LASr未发现显著关联。图3展示了男性和女性各血压类别的LASr和LASct调整后值。在模型2中，分别以收缩压和舒张压作为连续自变量，发现男性收缩压与LASr存在显著关联，但舒张压不存在；而收缩压和舒张压均与男性LASct增加相关。在女性中，40-43岁时的血压类别或连续血压与62-65岁时的左心房应变之间未发现关联。
在敏感性分析中，排除62-65岁时使用抗高血压药物的参与者（n=799）后，40-43岁时的血压与62-65岁时的LASr之间存在显著正相关，但未改变性别分层或总体人群回归分析的其他结果。此外，与使用限制性三次样条模型的相应非线性分析相比，线性回归分析被认为是合适的（所有：非线性p值>0.05）。
可重复性
ACE 1950人群左心房应变分析的可重复性评估此前已发表。LASr的观察者内组内相关系数(ICC)为0.97（95% CI 0.89至0.99；p<0.001），LASct为0.97（95% CI 0.88至0.99；p<0.001）。LASr的观察者间ICC为0.97（95% CI 0.87至0.99；p<0.001），LASct为0.87（95% CI 0.43至0.97；p<0.01）。
讨论
据我们所知，这是探索中年收缩压和舒张压对二十年后左心房功能影响的最大研究，且进行了性别分层分析。40-43岁时较高的血压与男性62-65岁时LASct增加相关，这在未调整分析和调整混杂因素后均存在。调整后的分析还发现，较高的收缩压与男性LASr增加相关。在女性中，40-43岁时的血压与二十年后的左心房应变之间未发现显著关联。
先前研究表明，收缩压升高和高血压与LASr降低以及年龄相关LASct代偿性增加受损相关。动脉粥样硬化社区风险(ARIC)研究的观察时间相似，包括3859名来自社区队列的参与者，其中在24年时间跨度内计算累积收缩压，直到在平均年龄75岁时进行左心房功能评估。在对人口统计学、心血管风险因素和疾病以及左心房功能的超声心动图决定因素进行调整的分析中，他们发现较高的累积收缩压与较低的LASr相关，这种关联与左心室功能和质量相关。在LASct方面未发现显著关联。虽然ARIC研究未呈现收缩压与左心房应变之间关联的性别分离结果，但在线性回归分析中未发现性别交互作用。男性和女性通常在不同年龄发展心脏疾病，我们研究结果与ARIC研究结果之间的对比可能由ARIC人群在超声心动图检查时的年龄较大解释。在75岁时，两性中预期会有更高程度的合并症和更明显的左心房和左心室重塑，因此我们在较年轻年龄发现的差异可能已趋于一致。
LASr和LASct降低与左心室充盈压升高相关，在通过侵入性测量验证时，它们在左心室射血分数<50%的患者中显示出更好的准确性。然而，LASct>14%的值在左心室功能正常的患者中表明充盈压正常。在本研究中，整个研究人群以及各血压组的平均左心室EF和GLS均在正常范围内。因此，血压升高导致LASct增加但对LASr无影响的发现，似乎不太可能与左心室充盈压升高相关。此外，二尖瓣E/A比值、E/e'或左心房容积等舒张指数在我们的研究人群中各血压组之间仅显示小的、临床上无意义的差异，这也与血压对LASr无影响一致。
Stefani及其同事此前已证明LASr随年龄下降相关的LASct代偿性增加。该团队的另一项研究将242名高血压患者与157名非高血压对照组进行比较，发现高血压患者LASr值较低且缺乏LASct的代偿性增加。预期的年龄相关LASct增加在非高血压对照组中观察到，这些组之间的LASct差异随年龄增加，并在约60岁时开始分离。本研究中男性参与者血压相关LASct增加的发现可能由超声心动图检查时的年龄解释，可能表明早期心脏重塑。对LASr无影响可能表明这些参与者中可能仍不存在显著的左心房重塑。然而，敏感性分析中，我们排除了62-65岁时接受抗高血压治疗的参与者，结果显示未经治疗患者的血压升高与LASr增加相关。这凸显了左心房功能对血压升高和高血压适应的复杂性，并可能表明接受抗高血压治疗的参与者有更明显的房性重塑，可能由于与未接受治疗者相比，血压升高更为严重或持续时间更长。
女性通常比男性更晚发展心血管疾病，更常表现为射血分数保留的心力衰竭或脑血管疾病，而男性更可能经历急性冠脉综合征。直到绝经前，女性内源性雌激素产生促进血管内皮中一氧化氮的可用性，导致动脉血管扩张和比同龄男性更低的血压。绝经前女性较低的系统血压有利于左心室负荷条件并促进心肌松弛，这可能解释了我们发现男性LASct增加但在女性中未发现的原因。高血压女性未表现出与高血压男性相同的左心房功能变化，但左心房硬度随血压增加相似，这可能表明男女之间左心房功能对血压适应的差异与左心房硬度无关。此外，绝经后女性高血压和心脏重塑的减轻也归因于与男性同龄人相比，交感神经张力增加，以及与炎症相关的状态（如肥胖或风湿性疾病）患病率较高。因此，男性似乎在一生中对抗心脏重塑的神经激素调节总体较少。这些激素、代谢和张力调节差异的组合可能影响血压相关心脏重塑的时间，这可以解释我们在血压与左心房应变之间观察到的性别差异。
由于高血压仍然是心血管疾病最普遍且重要的可预防风险因素，进一步研究其背后机制及其如何不同地影响个体非常重要。本研究在一个大型观察性队列中提供了证据，表明在40多岁时血压升高对二十年后左心房功能反应存在细微的性别差异，该队列中男女参与率几乎相等。尽管这些差异相对较小，可能不会影响日常临床管理，但我们的发现为高血压对心脏适应和高血压性心脏病发展的长期影响的性别差异提供了新的、可能生成假设的视角。
优势和局限性
本研究的优势包括在一大群年龄相似的男性和女性中进行长期随访数据，这提供了检查一般人群中年龄匹配个体大样本之间差异的机会。此外，左心房应变测量的可重复性良好。尽管参与率高，但可能存在选择偏倚，因为并非所有ACE 1950研究的参与者都参加了"40岁计划"。有更严重和致残性心血管疾病的个体也可能拒绝参加ACE 1950研究（尽管符合条件），这也可能引入偏倚，使血压与左心房应变之间的关联减弱（如果这些个体在40-43岁时血压升高）。40-43岁时的血压测量仅在一次坐位时进行，尽管使用标准化程序，仍可能发生测量误差。此外，两项研究之间二十年的血压数据不可用，限制了我们数据的分辨率，可能存在向更高血压值的测量偏倚。"40岁计划"未包含关于心力衰竭和心房颤动的问题，但这些状况在40-43岁时可能很少见，因此不太可能影响我们的结果。
结论
在本项针对1950年出生的一般人群个体的研究中，40岁出头时较高的血压与男性二十年后左心房收缩应变增加相关，但在女性中未发现这种关联。这可能反映了与年龄相关的血压相关细微心脏重塑，对男性和女性的影响不同。
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