肠道免疫系统如何区分有益和有害？
细胞间的相互作用有助于驱动肠道对抗原洪流产生的耐受性或炎症反应。
Hannah Thomasy，博士
Hannah于2023年加入《科学家》杂志担任助理编辑。她于2017年在华盛顿大学获得神经科学博士学位，并于2020年完成了多伦多大学达拉·拉娜全球新闻学奖学金。
肠道中的抗原呈递细胞帮助建立对食物抗原和有益微生物的耐受性。
从霍乱到诺如病毒，从贾第鞭毛虫到钩虫，肠道容易受到各种病原体的侵袭。为了在这种攻击下保持我们的生命安全，肠道免疫系统必须不断寻找危险信号的抗原。然而，肠道中还充满了来自我们摄入的食物的其他抗原，这给这些监测系统带来了难题。
“这是一个简单但引人深思的问题：我们是如何在进食中生存下来的？我们如何避免对食物产生炎症反应？”洛克菲勒大学研究粘膜免疫学的博士后研究员Maria Canesso说道。
在肠道免疫系统中，特化的抗原呈递细胞（APCs）从肠道内容物中收集来自食物和病原体的抗原，并将其呈递给T细胞，导致它们分化为调节性T细胞（Tregs）或炎症性T细胞。在《科学》杂志上发表的一项研究中，Canesso及其同事使用了一种最近开发的标记技术，以识别呈递食物抗原并辅助Treg诱导的APC亚型。他们还发现，某些类型的寄生虫感染会改变促进食物耐受性的APC和触发炎症的APC之间的平衡，扰乱对食物抗原的耐受性发展。
“肠道总是看到许多不同的东西，同一种事物在不同背景下可能被以不同方式看待，”Canesso说，“这一点尤其重要，尤其是在我们考虑食物过敏的发展时。”
在Canesso及其团队探索这些免疫过程如何失调之前，他们想了解系统在正常条件下的工作原理。为此，他们分析了在暴露于食物抗原期间发生的APC-T细胞相互作用——在这种情况下，使用了一种名为LIPSTIC（通过标记细胞间接触来标记免疫伙伴关系）的技术，该技术涉及工程化某些T细胞群表达一种酶，这种酶可以在任何与其相互作用的细胞上放置一个肽标记。
在这项实验中，研究人员在能识别卵清蛋白（OVA）抗原但尚未决定成为调节性或炎症性T细胞的OVA特异性幼稚T细胞中表达了这种酶。这些T细胞会标记任何OVA呈递的APC，使科学家能够进一步研究这些APC。
在小鼠接受OVA蛋白24小时后，研究人员收集了标记的APC，并使用单细胞mRNA测序进行分析，鉴定出两个传统的树突状细胞亚群，即cDC1s和cDC2s，数量大致相等。当他们在体外共培养这两种类型的APC与幼稚T细胞时，发现只有cDC1s增加了培养物中Tregs的数量，表明这种细胞类型对于促进对食物抗原的耐受性很重要。
为了探索cDC1s在体内的作用，研究人员使用了一个cDC无法呈递抗原的小鼠模型。他们发现，与具有功能APC的小鼠相比，Treg数量下降了约50％。然而，仍有Tregs存在，这表明其他细胞类型也参与了这一耐受过程。
纽约大学分子免疫学家Dan Littman（未参与本研究）指出：“关于[耐受性诱导的抗原呈递细胞的身份]一直有很多争论。”虽然一些研究表明这些细胞是cDC，但最近的研究对此提出了质疑。
Littman表示，这些实验清楚地表明cDC1s最终影响了OVA特异性Tregs的最终比例。然而，他补充道：“它们展示的功能不一定是一种诱导功能。它可能是Tregs扩增或维持的作用，或者是Tregs定位以便其适当发挥功能的一种作用。”事实上，来自Littman实验室和其他研究小组的预印本研究表明，另一类表达转录因子RORγt的APC对于诱导食物抗原特异性Tregs是必要的，而cDC1s可能是可有可无的。
然而，Littman并未否定这项研究的相关性或cDC1s本身的重要性。“我认为每一项[研究]都为我们理解正在发生的事情增加了一层新的认识，”他说。
实际上，Canesso及其同事的研究支持了多种APC类型参与一系列事件以实现对食物抗原的长期耐受。在给予OVA后24小时，大多数LIPSTIC标记的APC——与OVA特异性T细胞相互作用的APC——都是cDC。然而，在四小时时，表达RORγt的APC构成了大量标记的LIPSTIC细胞。作者提出，这些表达RORγt的细胞在食物抗原暴露后立即发挥了重要作用，而cDC在稍晚的时间点扮演了更重要的角色。
在绘制了这种细胞间对话在新型食物抗原耐受性发展中如何进行之后，Canesso及其团队开始研究这一过程崩溃时会发生什么。他们之前已经证明，感染特定类型的肠道寄生虫——钩虫（Strongyloides venezuelensis）的小鼠在暴露于新型食物抗原时不会产生耐受性。
在本研究中，他们发现感染了钩虫的小鼠在暴露于这种食物蛋白时没有发展出OVA特异性Tregs。作为解释这一差异的潜在机制，他们发现感染几乎消除了由表达RORγt的细胞和cDC1s呈递的食物抗原。研究人员还分析了未标记的APC——那些未与OVA特异性T细胞相互作用的APC——在健康小鼠和感染小鼠中的基因表达。当他们根据这些转录谱对细胞进行分组时，发现了存在于不同组小鼠中的不同cDC2亚型：感染小鼠中含有大量促进炎症的cDC2亚型，而在健康小鼠中几乎不存在。
“这对我们来说很惊讶：你有大量的其他细胞诱导对寄生虫的炎症反应，但它们并不呈递膳食抗原，”Canesso说，“因此，这是不同抗原呈递细胞对膳食和病原体衍生抗原的区室化。”
Canesso表示，这一研究方向将帮助科学家理解为什么在不同个体和不同情况下会出现或不出现食物过敏。一旦研究人员确定了参与耐受性与炎症反应的细胞类型——它们表达的分子、释放的信号因子——就可以开始开发治疗或预防食物过敏的疗法。
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