摘要
胶质瘤是一种常见的原发性脑肿瘤，起源于中枢神经系统（CNS）支持细胞，分为I–IV级。尽管手术、化疗、放疗和靶向治疗等治疗策略取得进展，胶质瘤仍与高死亡率和复发率相关，常导致患者预后不良。胶质瘤的发病机制受环境因素、基因突变和生活方式的共同影响。转化生长因子-β（TGF-β）信号在胶质瘤进展中发挥关键作用，通过调控细胞增殖、存活和分化促进肿瘤发展。TGF-β通过特异性受体激活Smad2/3蛋白，与Smad4形成复合物并转入细胞核调节基因表达。此外，TGF-β激活的TAK1蛋白激酶启动MAPK级联反应，进一步促进肿瘤发生。TGF-β/Smad通路可通过抑制性Smad6/7负向调节。TGF-β亚型（I–III）的高表达与胶质瘤风险增加相关。TGF-β通过维持胶质瘤干细胞自我更新和抑制抗肿瘤免疫应答促进肿瘤生长。临床前研究表明，TGF-β信号抑制剂可降低动物模型中胶质瘤的活力和侵袭性，表明其作为胶质瘤治疗药物的潜力。
引言
胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，其异质性和侵袭性特征导致治疗困难。近年来，分子生物学研究揭示了TGF-β信号通路在肿瘤微环境调控中的核心作用。TGF-β家族包含33种分泌型蛋白，通过与细胞表面受体结合启动信号传导。在胶质瘤中，TGF-β通过双重机制促进肿瘤进展：一方面通过自分泌/旁分泌循环增强肿瘤细胞存活能力，另一方面通过免疫抑制创造利于肿瘤生长的微环境。
TGF-β信号通路的分子机制
经典Smad通路
TGF-β配体与TGF-β受体II（TGF-βRII）结合后，招募并磷酸化TGF-β受体I（TGF-βRI）。活化的TGF-βRI进一步磷酸化受体调节型Smad2/3（R-Smads），后者与共中介体Smad4形成复合物，转位至细胞核调控靶基因转录。该通路的激活程度受抑制性Smad6/7动态调节，后者可通过竞争结合TGF-βRI阻断信号传递。
非经典通路
除Smad依赖途径外，TGF-β还可激活MAPK、PI3K/AKT和Rho GTPase等非经典通路。这些通路通过级联放大效应增强肿瘤细胞迁移能力。研究发现，PDK1/c-Jun通路被TGF-β激活后，显著促进胶质瘤细胞上皮-间质转化（EMT）过程。
TGF-β在胶质瘤微环境中的作用
肿瘤相关成纤维细胞（TAFs）
TGF-β是TAFs活化的关键驱动因子。通过诱导α-SMA和纤维连接蛋白表达，TAFs分泌细胞外基质成分，形成物理屏障阻碍药物渗透。研究显示，TGF-β刺激的TAFs可使胶质瘤细胞对替莫唑胺的耐药性提高3.2倍。
免疫逃逸机制
TGF-β通过以下途径介导免疫抑制：（1）抑制CD4+ T细胞分化为Th1/Th2亚型；（2）促进调节性T细胞（Tregs）扩增；（3）抑制自然杀伤细胞（NK细胞）活性。临床样本分析发现，胶质瘤组织中TGF-β浓度与浸润性Tregs比例呈正相关（r=0.78，P<0.001）。
非编码RNA的调控作用
长链非编码RNA（lncRNA）
LINC00707可与Smad4蛋白相互作用，稳定TGF-β/Smad复合物，增强信号转导效率。相反，GASL1通过招募组蛋白去乙酰化酶HDAC3，使TGF-βR2启动子区域H3K9乙酰化水平降低27%，显著抑制通路活性。
微小RNA（miRNA）
let-7b通过靶向TGF-βR1 mRNA的3'UTR区域，使受体表达水平下降42%。miR-182则通过调控MTSS1基因表达，影响TGF-β诱导的细胞迁移。研究发现，过表达miR-34a可使胶质瘤细胞侵袭能力降低65%。
药物开发策略
小分子抑制剂
SB-431542通过竞争结合TGF-βRI的ATP结合位点，IC50达0.12 μM。SD-208在临床前模型中表现出良好的血脑屏障穿透能力，可使胶质瘤异种移植小鼠生存期延长2.1倍。
单克隆抗体
1D11抗体可中和TGF-β1/2/3三种亚型，临床前试验显示其可将肿瘤体积缩小58%。最新开发的TGFB2-AS1反义寡核苷酸通过降解TGF-β2 mRNA，使受体磷酸化水平下降72%。
联合治疗
研究发现，TGF-β抑制剂与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联用可产生协同效应。在小鼠模型中，联合治疗组的肿瘤浸润淋巴细胞数量较单一治疗组增加3.4倍。
临床转化挑战
尽管TGF-β靶向治疗前景广阔，但仍面临以下挑战：（1）系统性抑制可能引发自身免疫反应；（2）血脑屏障穿透效率差异；（3）肿瘤异质性导致的耐药性。最新开发的纳米药物递送系统可将抑制剂脑部靶向效率提升至68%，为解决这些问题提供了新思路。
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