摘要
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种具有侵袭性但可治愈的恶性肿瘤。过去五年间，针对初治和复发患者的治疗方案取得了重大突破。新型治疗药物的出现使治疗选择和最佳用药顺序更为复杂，尤其是针对相同靶点的多种药物。治疗选择的关键因素包括复发时机、是否符合二线治愈性治疗标准(包括CAR-T疗法和自体干细胞移植)以及作用机制和副作用特征。本文综述了近期批准的难治性DLBCL治疗方法，涵盖新兴细胞疗法和非细胞疗法，并总结了临床管理策略。
治疗现状
新型靶向药物
截至2025年，已有五种新型药物获得FDA/EMA批准：
- 奥妥珠单抗-来那度胺：完全缓解率40%，24个月总生存率90.6%，常见副作用包括中性粒细胞减少(49%)。
- Polatuzumab vedotin联合苯达莫司汀和利妥昔单抗：客观缓解率56.6%，中位无进展生存期6.6个月，主要副作用为神经病变(43.6%)。
- Loncastuximab tesirine：完全缓解率24.1%，中位持续缓解时间13.4个月，但31%患者因不良反应停药。
- Epcoritamab：完全缓解率38%，中位无进展生存期37.3个月，细胞因子释放综合征(CRS)发生率51%。
- Glofitamab：完全缓解率40%，感染发生率38%，采用分阶段给药方案。
细胞治疗
CAR-T疗法
- Axicabtagene ciloleucel：二线疗法中位无事件生存期8.3个月，4年总生存率54.6%。5年随访显示总生存率达42.6%，但需注意神经毒性(21%)和感染(72%)风险。
- Lisocabtagene maraleucel：3年总生存率62.8%，CRS发生率49%，推荐用于CD30表达阳性患者。
- Tisagenlecleucel：24个月无进展生存率33%，但因疗效不佳未通过二线适应证审批。
自体干细胞移植
对于接受过3次以上治疗的患者，中位无进展生存期4.9个月。移植前完全缓解患者5年无进展生存率77%，部分缓解患者仅为49%。HCT-CI评分>3分者非复发死亡率显著升高(17.2%)。
新兴疗法
双特异性抗体
- Odronextamab：针对CD20/CD3，完全缓解率31.5%，中位持续缓解期17.9个月。CAR-T失败后仍有48%客观缓解率。
- Mosunetuzumab：皮下制剂显示客观缓解率44.4%，但需注意外周水肿(36%)。
- Plamotamab：静脉/皮下给药显示客观缓解率47.4%，但需监测低钾血症(18%)。
抗体药物偶联物
- Zilovertamab vedotin：ROR1靶向ADC，客观缓解率29%，完全缓解率13%，主要副作用为中性粒细胞减少(48%)。
- Magrolimab±利妥昔单抗：CD47靶向药物，客观缓解率24%，感染发生率39%。
新型组合方案
- Epcoritamab+GemOx：客观缓解率85%，完全缓解率61%，中位生存期21.6个月。需注意感染风险(72%)。
- Glofitamab+Polatuzumab：完全缓解率59.7%，中位无进展生存期12.3个月，需监测神经毒性。
- Loncastuximab+Venetoclax：完全缓解率43%，需关注ALT升高(12%)。
临床管理策略
- 生物标志物检测：复发时需检测CD19和CD20表达，23%患者因抗原丢失导致治疗失败。
- NGS基因测序：可识别MYC/BCL2重排等高危因素，指导靶向治疗选择。
- ctDNA监测：10⁻⁶灵敏度的微小残留病检测可预测早期复发，较影像学检查更敏感。
数据更新
- 3年生存率：非霍奇金淋巴瘤患者CAR-T治疗后达47%，但CD19阴性患者显著降低。
- 5年生存率：Axicabtagene ciloleucel达42.6%，但30%患者出现继发恶性肿瘤(MDS/AML占11%)。
- 真实世界数据：60%CAR-T治疗患者存在高肿瘤负荷，但真实世界ORR较临床试验低(49-53% vs 67-73%)。
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