摘要
背景
胰岛素抵抗代谢评分（METS-IR）是一种新颖、非侵入性和经过验证的胰岛素抵抗（IR）评估方法，可能会影响卒中后的神经预后。然而，关于METS-IR与急性缺血性卒中（AIS）人群卒中预后之间关联的证据仍然有限。因此，本研究旨在评估METS-IR水平对AIS后三个月不良结局的影响。
方法
这项前瞻性队列研究纳入了在韩国一家医院接受治疗的1,722名AIS受试者。使用二元逻辑回归模型分析了METS-IR水平对三个月不良结局的影响，同时应用平滑曲线拟合和广义加性模型来调查非线性关联。
结果
本研究发现了METS-IR与AIS后三个月不良结局之间的非线性关联，在METS-IR值为35.16处观察到一个拐点。对于METS-IR值≤35.16的情况，检测到显著的负相关，较高的METS-IR水平与三个月不良结局风险降低相关（OR: 0.93, 95% CI: 0.89–0.97, P = 0.0009）。相反，对于高于此阈值的METS-IR值，关联不再具有统计学意义（OR: 1.02, 95% CI: 0.99–1.05, P = 0.2486）。
结论
我们的研究结果揭示了METS-IR水平对AIS受试者三个月不良预后影响的非线性负相关。
引言
急性缺血性卒中（AIS），约占所有卒中病例的70%，仍然是全球死亡率和发病率的主要原因。尽管有先进的治疗选择，但40%的AIS患者仍经历不良结果，这凸显了探索影响恢复因素的关键需求。近年来，作为基础代谢紊乱的胰岛素抵抗（IR）越来越被认为是影响AIS发展和预后的关键因素。
胰岛素抵抗代谢评分（METS-IR）作为一种非侵入性和经过验证的胰岛素抵抗评估指数，被广泛认为是高度准确的胰岛素敏感性测量方法。先前的证据表明，METS-IR与各种心代谢事件的风险密切相关，包括冠状动脉疾病、卒中和其他代谢紊乱。最近的研究进一步将METS-IR与重度脑梗死患者的不良预后以及接受静脉溶栓治疗的轻度AIS患者的不良预后联系起来。然而，关于METS-IR与更广泛的AIS患者卒中预后之间关联的证据仍然有限。因此，本研究旨在评估METS-IR水平对AIS后三个月不良结局的影响。
方法
数据来源和研究设计
本研究基于韩国2010年1月至2016年12月期间的前瞻性登记系统数据。本研究对Kang等人（2020）的数据进行了二次分析，该研究发表在Creative Commons Attribution许可下。该许可明确允许在任何媒介中不受限制地使用、分发和复制，只要注明原始作者和来源即可。
研究人群
原始研究人员通过单一机构的前瞻性登记收集了在症状出现后七天内住院的AIS受试者的数据。原始研究的伦理批准由首尔国立大学医院机构审查委员会（IRB）授予，该委员会还免除了患者同意的要求。根据我们针对公开可用数据在开放获取许可下的分析机构政策，由于原始数据收集已经过伦理审查，并且后续使用明确得到许可条款的允许，因此不需要额外的IRB批准进行此次二次分析。此外，该研究遵循了《赫尔辛基宣言》中概述的原则，所有方法均按照相关指南和规定执行。
初始研究包括2,084名诊断为AIS的受试者。根据图1中概述的具体标准排除了362名患者后，最终分析纳入了1,722名参与者。排除标准如下：（1）入院后24小时内缺少实验室数据或吞咽困难评估（n = 72）；（2）缺少METS-IR值（n = 184）；（3）无法获得三个月改良Rankin量表（mRS）评分（n = 106）。
变量
METS-IR
METS-IR被视为连续数据，并使用以下公式计算：[(体重指数（BMI）× Ln (2 × 空腹血糖（FBG）+ 甘油三酯（TG）)]/Ln(高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）)。
结局指标
通过结构化门诊随访或电话访谈获得的mRS评分评估AIS后三个月的结果。结果被分为有利和不利两类。mRS评分为3或更高被分类为不利结果。
数据收集和协变量
相关协变量基于先前研究确定，包括以下内容：（1）分类变量，如性别、年龄、卒中病因、糖尿病（DM）、吸烟状况、心房颤动（AF）、冠心病（CHD）、既往卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）和高血压；（2）连续变量，包括白蛋白（ALB）、血红蛋白（HGB）、天冬氨酸转氨酶（AST）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、尿素氮（BUN）、总胆固醇（TC）、丙氨酸转氨酶（ALT）、血清肌酐（Scr）、C反应蛋白（CRP）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。这些实验室参数是从患者入院后24小时内的电子健康记录中提取的。
统计分析
正态分布数据以平均值±标准差表示，并使用单因素方差分析进行组间比较。非正态分布数据以中位数和四分位距（IQR）总结，并使用Kruskal-Wallis H检验进行比较。分类数据以频率（%）报告，并使用卡方检验在组间进行评估。
构建了三个顺序多变量逻辑回归模型，以计算评估METS-IR水平对不利结果影响的比值比（OR）和95%置信区间（CI）。模型1未包含任何协变量。模型2考虑了吸烟状况、性别和年龄。模型3在模型2的基础上，进一步调整了DM、高血压、TC、既往卒中或TIA、AST、CRP、AF、CHD、ALB、卒中病因、LDL-C、ALT、BUN、Scr、HGB和NIHSS评分。为了评估协变量之间的多重共线性，我们确定了每个变量的方差膨胀因子（VIF）。VIF大于5的变量被认为存在共线性，并将从多变量逻辑回归分析中移除。根据这一标准，没有任何协变量表现出过度共线性；因此，所有变量都被保留用于纳入最终模型。
应用平滑曲线拟合和广义加性建模来探索METS-IR水平与不利结果之间的非线性关系。如果发现非线性，则通过递归算法识别拐点。随后在拐点的左右两侧分别进行二元逻辑回归。采用对数似然比检验来选择最适合描述METS-IR水平对不利结果影响的模型。
本研究遵循STROBE指南，以确保严谨和透明地报告研究结果。所有统计计算均使用Empower-Stats软件进行。统计显著性定义为双侧P值低于0.05的阈值。
结果
基线特征
共有1,722人纳入分析，其中61.56%为男性。研究人群的基线特征按METS-IR四分位数分层。与前三个四分位数（Q1、Q2、Q3）相比，第四四分位数（Q4）的个体显示出显著更高的BMI、TG、HGB、ALT、Scr和FBG，以及更低的年龄和HDL-C。此外，Q4组表现出最高比例的男性、CHD、高血压、DM和吸烟者。
三个月不良结局的发生率
表2显示了AIS个体三个月不良结局的发生率。共有469名参与者经历了三个月不良结局，总体发生率为27.24%。在METS-IR四分位数组中，不良结局的发生率分别为Q1组35.03%、Q2组25.58%、Q3组23.49%和Q4组24.83%。值得注意的是，Q1组个体的三个月不良结局发生率显著高于Q2、Q3和Q4组。
多变量分析结果
表3总结了逻辑回归分析结果，提供了METS-IR水平对不利结果影响的OR和95%CI。在未考虑混杂因素的模型1中，METS-IR与三个月不良结局呈负相关（OR: 0.98, 95% CI: 0.96–0.99, P = 0.0035）。然而，在控制混杂因素后，未发现METS-IR与三个月不良结局之间存在统计学显著关联（模型2：OR: 0.99, 95% CI: 0.98–1.01, P = 0.3355；模型3：OR: 0.98, 95% CI: 0.96–1.00, P = 0.1026）。
此外，METS-IR被分为四分位数并在模型3中重新分析。与Q1相比，调整后的OR分别为Q2 0.57（95% CI 0.40–0.83）、Q3 0.55（95% CI 0.38–0.82）和Q4 0.65（95% CI 0.44–0.97）。
非线性关系分析
表4和图2描绘了METS-IR与三个月不良结局之间的非线性关系。使用递归方法，在METS-IR值为35.16处识别出一个拐点。在此拐点以下，METS-IR与三个月不良结局之间存在显著负相关（OR: 0.93, 95% CI: 0.89–0.97, P = 0.0009）。相比之下，当METS-IR超过拐点时，未检测到与三个月不良结局的显著关联（OR: 1.02, 95% CI: 0.99–1.05, P = 0.2486）。
讨论
在这项针对韩国成年人的研究中，发现了METS-IR与AIS个体三个月不良结局之间的非线性关系，在METS-IR值为35.16处存在一个拐点。低于此阈值时，METS-IR与三个月不良结局呈显著负相关。然而，超过此拐点时，METS-IR与三个月不良结局之间的关联不再具有统计学意义。
METS-IR是一种新型、可靠且易于计算的IR指标，来源于非胰岛素基础参数。它已被广泛验证为代谢和心血管疾病的预测工具。例如，升高的METS-IR水平与非肥胖人群中糖尿病风险增加和无糖尿病个体中缺血性心脏病风险增加相关。此外，METS-IR与冠状动脉钙化和动脉硬化等心血管指标显示出强相关性。先前的证据还表明，升高的METS-IR水平与卒中风险相关。这些研究共同强调了METS-IR在心代谢健康结果中的作用。然而，一项利用NHANES数据库的研究结果表明，METS-IR值低于33.33与全因和心血管疾病相关死亡率呈负相关。此外，先前的证据已调查了METS-IR水平对卒中预后的影响。在一项对504名重度脑梗死受试者的回顾性队列研究中，多元逻辑回归显示了METS-IR水平对神经损伤的积极影响。同样，另一项对425名连续接受静脉重组组织型纤溶酶原激活剂治疗的轻微AIS受试者的回顾性队列研究发现，升高的METS-IR水平独立预测了早期神经恶化和不良功能结果。相比之下，本研究的结果与先前的证据不一致。我们的研究表明，METS-IR与AIS受试者三个月不良结局之间存在非线性关联和阈值效应。可能解释这种不一致的因素包括：（1）研究人群的差异；（2）先前研究中对非线性关系的考虑不足；（3）先前研究未考虑关键混杂因素，如HGB、Scr和既往卒中或TIA，所有这些都与不良临床结果显著相关；（4）研究之间的METS-IR基线差异可能影响了观察结果。
我们的研究揭示了METS-IR与AIS受试者三个月不良结局发生率之间的非线性关联。在METS-IR值为35.16处识别出一个关键拐点。当METS-IR小于或等于35.16时，METS-IR每增加一个单位，不良结局的风险就会降低7%。然而，一旦METS-IR值超过35.16，这种关系就不再具有统计学意义。这些发现表明，随着METS-IR的增加，AIS受试者不良结局的风险会降低，但这种保护效果在METS-IR超过35.16时趋于平稳。这一见解为临床医生理解和管理AIS患者的预后提供了宝贵的指导。
目前尚不清楚AIS患者中METS-IR与不良结局之间非线性关联的基础因素。胰岛素抵抗在通过非必需葡萄糖消费者限制葡萄糖代谢方面起着重要作用，导致脂质储存中甘油和脂肪酸的产生增加，同时伴随着血糖水平的升高。最近的研究表明，AIS的特点是巨大的代谢应激，这放大了能量需求。由于胰岛素抵抗导致的甘油三酯和脂肪组织的增加可能在代谢应激期间作为关键的能量来源，可能增强神经恢复。此外，胰岛素抵抗引起的高血糖可能通过向大脑缺血区域提供葡萄糖来满足卒中急性期的代谢需求，从而充当能量底物，增强细胞对缺血和缺氧损伤的抵抗力。最后，超过35.16阈值时，METS-IR与不良预后之间缺乏统计学显著关系可能是由于具有足够能量和营养储备的胰岛素抵抗个体的存在。当能量和营养储备超过神经修复的基本需求时，胰岛素抵抗的进一步增加可能不再为恢复带来额外益处。
我们的研究提供了独特的优势。其中最重要的是我们探索了METS-IR与AIS受试者不良结局之间的非线性关系。此外，我们采用了严格的统计方法来解决和最小化残余混杂因素的影响，从而增强了研究结果的可信度。
然而，我们的研究也存在一些局限性。当前的研究仅在韩国人群队列中进行，由于代谢表型和脑血管疾病结果在种族和民族上存在已知的差异，这在普遍性方面存在固有的局限性。我们计划在包括中国人群在内的多个亚洲人群中检查METS-IR与卒中结果之间的关系，以验证我们的发现并探索这种关系的潜在种族差异。此外，某些变量的数据不完整。例如，最初使用的数据集使用的是十年年龄段而非确切年龄，这可能导致变量信息不够精确。在整个随访阶段缺乏重复的METS-IR测量是另一个缺点。与任何观察性研究一样，尽管尽最大努力考虑已知的混杂因素，但仍可能存在未测量或不可控的混杂因素。未来的研究将专注于一项独立研究，以收集更详细的数据，包括确切年龄、随访METS-IR测量和静脉溶栓信息。最后，我们的分析排除了缺少METS-IR或3个月mRS数据的患者，采用列表删除法，假设数据完全随机缺失。如果数据实际上是随机缺失或非随机缺失，这种方法可能会引入偏差。在未来，我们将设计自己的研究，致力于收集更完整的数据，以最小化偏差，并允许对METS-IR与急性缺血性卒中后3个月结果之间的关系进行更稳健的探索。
结论
本研究确定了METS-IR与AIS受试者三个月不良结局发生率之间的非线性关系。只有当METS-IR ≤ 35.16时，才观察到METS-IR与不良结局之间的负相关。这一发现具有重要的临床价值，因为它为管理AIS受试者的METS-IR提供了关键参考点。
(全文结束)
