引言与目的
尽管传统上认为升高的白细胞计数（WBC，系统性炎症的指标）是急性心肌梗死（AMI）后愈合反应的一部分，但它经常被证明是心血管不良事件的预测因子。本研究旨在评估WBC与ST段抬高型心肌梗死（STEMI）或非ST段抬高型心肌梗死（non-STEMI）患者的长期死亡率之间的关联。
患者与方法
研究包括1118名连续收治的AMI诊断患者：569名non-STEMI患者和549名STEMI患者。WBC在入院后24小时内测量。患者被分为3组：WBC1组（计数，<10×10³个细胞/mL）、WBC2组（计数，10-14.9×10³个细胞/mL）和WBC3组（计数，≥15×10³个细胞/mL）。在中位随访期10±2个月期间记录全因死亡率。通过Cox回归分析评估WBC与死亡率在两种AMI类型中的关系。
结果
随访期间，non-STEMI患者的长期死亡率为18.5%，STEMI患者为19.9%。在non-STEMI患者中，与WBC1组相比，WBC3组和WBC2组的校正风险比分别为2.07（1.08-3.94；P=0.027）和1.61（1.03-2.51；P=0.036）。在STEMI患者中，相应的数值分别为2.07（1.13-3.76；P=0.017）和2.22（1.35-3.63；P=0.002）。
结论
入院时的WBC是non-STEMI和STEMI患者长期死亡率的独立预测因子。
关键词
急性心肌梗死
白细胞计数
死亡率
引言
近年来，越来越多的证据支持炎症在动脉粥样硬化发展和冠状动脉血栓形成中的作用。最近的研究表明，急性冠脉综合征（ACS）患者某些炎症标志物水平升高与心血管并发症数量增加以及短期和长期死亡率升高相关。然而，这些标志物中的大多数并非普遍可用，成本高昂，且结果通常不能立即获得。因此，它们在日常临床实践中的实用性有限。
各种出版物表明，白细胞计数（WBC）升高与普通人群中心血管疾病发生率和全因死亡率增加相关。最近的研究支持WBC作为预测急性冠脉综合征（ACS）后短期和长期心力衰竭和死亡发展的预后价值，特别是急性心肌梗死（AMI）后。然而，关于应用AMI新定义的非选择性人群和长期随访的数据较少。
本研究的目的是评估入院时WBC与非ST段抬高型AMI（non-STEMI）或ST段抬高型AMI（STEMI）患者长期死亡率之间的关联。
患者和方法
研究组和方案
一项前瞻性研究在2000年11月1日至2003年2月28日期间在西班牙瓦伦西亚大学临床医院进行，研究对象为1118名连续收治的AMI诊断患者。根据入院时心电图ST段变化将患者分层：569名non-STEMI患者和549名STEMI患者。治疗方案基于分层制定。纳入标准采用美国心脏病学会和欧洲心脏病学会的标准。STEMI的标准如下：心肌坏死标志物水平升高（肌钙蛋白I>1 ng/mL）；症状出现后24小时内，两个或更多相邻导联J点后ST段抬高至少0.2 mV（V1、V2和V3导联）或至少0.1 mV（其他导联）。如果患者在初次心电图中出现新的ST段抬高并伴有近期胸痛发作，但因过早死亡无法获得心肌坏死标志物分析，或获得的标志物值未显示心肌坏死，也包括在内。non-STEMI的定义标准如下：心肌坏死标志物水平升高（与STEMI相同）并伴有缺血症状或ST段改变（除持续ST段抬高外）。每种类型AMI的治疗策略基于既定的国家和国际指南。侵入性检查和血运重建的要求由主治心脏病专家判断。值得注意的是，这些患者中没有因临床进展不良而从其他医院转院的。排除入院时患有感染、系统性炎症或血液疾病的患者。
研究中包含的变量
在两种类型的AMI中，入院后24小时内获得的变量被分析。
记录以下变量：病史，包括年龄、性别、动脉高血压、吸烟、血脂异常、糖尿病、缺血性心脏病的个人和家族史，以及经皮和外科血运重建；入院时收缩压和Killip分级；ST段偏移（至少2个相邻导联>1 mm）和涉及的导联数量；血清肌酐（mg/dL）；WBC（个细胞/mL）。此外，在non-STEMI患者中测定最大肌钙蛋白I浓度（ng/mL），在STEMI患者中评估额外变量：心率、新发左束支传导阻滞、24小时内持续性室性心动过速/心室颤动发作、AMI部位、溶栓治疗以及再灌注的心电图指标（溶栓后90分钟ST段抬高减少至少50%）。
事件定义和随访
事件定义为最大随访期2年内（研究人群的中位随访期为10±2个月）任何原因导致的死亡。随访在本院门诊或通过医疗人员电话联系进行。
统计分析
入院时测定的WBC被分配到3个类别（×10³个细胞/mL）：WBC1<10，WBC2=10至14.9，WBC3≥15。截断点根据先前研究选择。
定量变量表示为均值（标准差），并通过方差分析在3个WBC类别之间进行比较。分布不符合正态分布的数据表示为中位数（四分位范围），并使用Kruskal-Wallis检验进行比较。定性变量表示为百分比，并使用χ²检验进行比较。使用Kaplan-Meier曲线表示每个WBC类别的累积死亡率，并使用Peto-Peto-Prentice检验评估类别之间的差异。Cox比例风险回归模型用于多变量分析。多变量模型使用在入院后24小时内从所有患者系统收集的数据构建，与AMI类型无关。无论统计学显著性如何，文献中描述为具有公认预后价值的变量均被包括在内；未在文献中描述为具有预后价值的变量仅在双变量分析中P<0.20时被包括。一旦建立初始模型，通过逐步变量选择进行简化。通过Schoenfeld残差分析评估风险的比例假设，并使用分数多项式确定定量变量的功能形式（对数线性关系）。使用Harrell的c指数评估调整后模型的区分能力。估计系数表示为具有相应95%置信区间的危险比。在所有情况下，P<0.05被认为具有统计学意义。统计分析使用STATA统计软件包8.2版本进行。
结果
研究组的基本特征
研究人群的WBC范围为3.1-35×10³个细胞/mL。人群的中位数为9.8×10³个细胞/mL，四分位范围为7.8-12.5×10³个细胞/mL。根据先前建立的WBC类别，分别对每种类型的AMI进行基线临床和人口统计学特征分层（表1和表2）。
non-STEMI
根据WBC类别，non-STEMI人群的分布如下：351名患者（62.9%）在WBC1类别，176名（30.9%）在WBC2类别，35名（6.2%）在WBC3类别。患者的平均年龄为70（12.1）岁，65%为男性。糖尿病、Killip分级>2和肌钙蛋白I水平>1 ng/mL的患者比例从WBC1到WBC3单调增加，而男性比例与WBC成反比。未观察到其他研究变量的显著差异（表1）。
STEMI
根据WBC类别，STEMI人群的分布如下：228名患者（41.5%）在WBC1类别，239名（43.5%）在WBC2类别，82名（14.9%）在WBC3类别。患者的平均年龄为65±13岁，72.9%为男性。在这种类型的AMI中，当前吸烟者比例、入院时Killip分级>2、心率>100次/分钟、收缩压<100 mm Hg、24小时内持续性室性心动过速/心室颤动发作、ST段抬高导联数量以及新Q波的出现从WBC1到WBC3成比例增加，而65岁以上患者比例、缺血性心脏病病史患者比例以及符合心电图再灌注标准的患者比例则成反比（表2）。
白细胞计数与总体死亡率
随访期间共记录214例死亡（占总人口的19.1%）：non-STEMI患者105例（18.5%），STEMI患者109例（19.9%）。
双变量分析显示，两种类型的AMI中，短期（表1和表2）和长期死亡率在WBC类别之间成比例增加（表3和表4）。Kaplan-Meier曲线显示，从随访早期开始，根据WBC类别分组的分离特别明显在STEMI患者中（图1B），并且这些差异在随访期间持续甚至增加（图1A和B）。
non-STEMI
该组的最终多变量分析仅包括症状出现后24小时内获得的协变量（图2A）。与WBC1类别相比，WBC2和WBC3类别长期死亡风险分别高1.61（1.03-2.51；P=0.036）和2.07（1.08-3.94；P=0.027）倍（图2A）。变量功能形式分析（分数多项式）显示，WBC导致的死亡风险从10×10³个细胞/mL开始，并从此点线性增加（图3A）。对于这种类型的AMI，多变量模型的c指数为0.80。
STEMI
整个组的最终多变量模型显示，与WBC1类别相比，WBC2和WBC3类别的校正死亡风险分别高2.22（1.35-3.63；P=0.002）和2.07（1.13-3.76；P=0.017）倍（图2B）。变量功能形式分析显示，WBC导致的死亡风险从略高于10×10³个细胞/mL开始；然而，曲线的目视检查（图3B）显示在此点之后略有平台期。在这种情况下，c指数为0.85。
讨论
本研究表明，AMI发生后最初几小时测定的WBC是STEMI和non-STEMI患者早期风险分层中长期死亡率的预测因子，独立于其他已知预后价值的变量。
文献中越来越多的信息支持炎症标志物在动脉粥样硬化疾病广泛临床谱中的预后价值，从其在斑块发病机制中的作用到其在AMI期间量化炎症反应的有用性。
一些流行病学研究表明，基线WBC与普通人群中缺血性心脏病发生率和死亡率增加相关，目前科学界对AMI急性期测定的WBC预测后续并发症的潜在预后价值感兴趣。因此，最近的研究显示WBC增加与AMI后并发症发生率增加相关，特别是心力衰竭和短期及长期死亡率。
已提出多种机制来解释这种关联：由于微循环改变导致对溶栓治疗的抵抗、高凝状态、由白细胞引起的无复流现象、由促炎细胞因子介导的间接心脏毒性、缺血-再灌注损伤的促进剂以及AMI的扩展。关于最后一点，重要的是要记住，AMI后发生的白细胞反应是启动的炎症修复反应的核心部分，旨在用瘢痕组织替代坏死组织。这可能表明坏死程度越大，白细胞反应越大，这一断言基于显示坏死范围与局部和系统白细胞反应水平之间直接关系的实验研究。此外，在进行冠状动脉闭塞的动物模型中，中性粒细胞耗竭导致梗死面积和再灌注损伤程度显著减少。在临床环境中，AMI的程度通过间接参数估计。因此，各种研究将WBC与AMI大小相关的变量联系起来：心力衰竭的发展、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）峰值水平的显著相关性或左心室射血分数。在我们的样本中，Killip分级>2或收缩压<100 mm Hg的人群比例在两种类型的AMI患者中从一个WBC类别到下一个单调增加。这在STEMI组中尤为明显，这一观察间接支持WBC与AMI程度之间的关联。
在每个多变量模型内对WBC功能形式的分析突出了以下几点：a）风险开始增加的WBC在两种类型的AMI中约为10×10³个细胞/mL，表明该点可被视为分类的可能截断点；b）STEMI中风险曲线的斜率比non-STEMI更平缓（图3）。后一点可能通过血流动力学变量（Killip分级和收缩压）在STEMI中比non-STEMI具有更大的预后影响来解释，如每种类型AMI的多变量分析所示（表3和表4）。这表明WBC与AMI程度相关的变量之间存在一定程度的共线性，特别是在STEMI中。在non-STEMI中关联较弱，表明这些患者中的WBC可能与基线WBC相关，因此可作为系统性炎症程度的有效指标。
在我们的样本中，尽管调整了与AMI大小相关的协变量，WBC仍作为长期死亡率的独立预测因子。这一发现提供了间接证据，支持WBC在AMI后并发症发病机制中的独立作用。
我们建议WBC是用于对两种类型AMI患者进行风险分层的有用生化工具。特别是，我们希望引起注意以下几点：
- WBC测定在AMI临床方案中系统应用，当前临床实践指南建议对符合冠心病的胸痛进行基本血液分析。
- WBC分析广泛可用。
- WBC可早期获得：AMI患者的WBC测定可在任何急诊科的最初几小时内进行，而其他炎症标志物的分析需要急诊科实验室通常不可用的试剂。
- 测定WBC的成本低，并且由于系统测定，不会在当前程序中增加额外成本。
局限性
研究设计存在以下固有限制：a）适用于任何观察性研究的限制，由于难以包括具有未知预后价值的变量或在我们的研究中未收集的变量；b）由于缺乏入院时的差异性WBC，我们无法确定WBC的预后价值是否归因于特定成分（如中性粒细胞）；c）仅包括可在住院后24小时内收集的变量，防止调整通常在住院期间评估的其他具有已知预后价值的变量，如左心室射血分数。
结论
在STEMI和non-STEMI患者住院入院时测定的WBC与长期死亡率相关，独立于其他已知预后价值的变量。因此，我们认为WBC是识别死亡风险增加患者的有用且广泛可用的生物工具。
本工作获得西班牙卫生研究所心血管研究网络（RECAVA）资助。
通讯
通讯：J. Núñez Villota博士
心脏病学服务部。瓦伦西亚大学临床医院。
Blasco Ibáñez大道，17号。46010瓦伦西亚。西班牙。
【全文结束】
