安慰剂对照是医学临床研究的主要手段之一。它们是赋予“随机、双盲、安慰剂对照临床试验”黄金标准地位的特征之一。这是否意味着安慰剂效应非常强大？为什么临床试验的设计者如此关注安慰剂对照？在这篇文章中，我希望解释为什么安慰剂对照的价值并不在于肯定强大的安慰剂效应。
安慰剂对照在临床试验中的主要价值在于减少偏倚
安慰剂是一种故意设计为不具有相关生理效应的干预措施。一些研究中安慰剂组的表现似乎优于预期，这给人留下了安慰剂具有强大治疗效果的印象。这种对无活性干预措施的明显反应被称为“安慰剂效应”，并被赋予了一种神秘而强大的现象的声誉。
更仔细的研究和更严格的分析已经消除了安慰剂效应的大部分神秘性和效力。多种偏倚和统计假象可能会合谋制造出安慰剂效应的幻觉。当严格控制这些变量时，客观指标上的安慰剂效应几乎消失。客观指标是研究者可以测量的变量，如生存率、血糖和体温。而参与者报告的症状，如疼痛和焦虑，则容易受到难以测量的影响。这些主观反应仍然是安慰剂效应最后的藏身之处。强有力的安慰剂叙事的去神秘化和削弱一直是科学医学（SBM）讨论的主题，Novella博士和Gorski博士在反驳《纽约时报》的一篇社论中也讨论了这一点。
安慰剂与临床试验
并非所有的医学研究问题都适合进行安慰剂对照试验。对于某些问题，这样的设计可能是不可能的、不切实际的或不道德的。但在可以将其纳入试验设计的情况下，它为研究的偏倚提供了宝贵的保护。接下来的讨论将集中在安慰剂对照研究的最佳使用案例：研究实验药物的安全性和有效性。
如果所谓的安慰剂效应不会影响我们需要测量的结果，为什么还要在临床试验中使用安慰剂对照呢？让我们分解一下随机、双盲、安慰剂对照临床试验的组成部分，并解释这些设计特征如何单独和共同保护研究免受偏倚的影响。
关于偏倚的一些说明
临床试验中的偏倚可以描述为系统性错误，这些错误倾向于鼓励一种结果而不是其他结果。偏倚的潜在影响是研究人员会对干预措施的有益和有害效果得出错误的结论。几种机制可能会影响临床试验，从而影响对干预效果的估计。
偏倚是良好研究的大敌。虽然无法完全消除，但优秀的研究人员了解潜在的偏倚来源，尽可能中和它们，并在数据分析和报告中承认其他潜在的偏倚来源。
不同的偏倚可能以不同方式污染结果。在一种情况下，偏倚可能模拟或夸大治疗效果；在另一种情况下，偏倚可能最小化或隐藏治疗效果。对治疗副作用的评估也非常容易受到偏倚的影响。
随机、双盲、安慰剂对照试验中偏倚的缓解
对照组的价值
我们希望测试新药“万能药”对X病的疗效。我们找到1000名X病患者并用万能药治疗他们。在研究结束时，我们对X病的测量结果没有变化。我们能否因此得出万能药对X病无效的结论？可能不能。如果X病是一种不断进展的疾病，比如肌萎缩侧索硬化症（ALS），那么病情没有变化可能是一个治疗胜利。另一方面，如果X病是自限性的并且通常会自发改善，比如打嗝，那么病情没有变化可能表明万能药实际上使病情恶化。
为了确定治疗是否有正面或负面效果，我们需要一个参考点进行比较。这个参考点应该代表如果参与者没有接受研究药物，他们的预期情况。我们可以想象许多可能的对照组，但理想的对照组应与治疗组相同，只是缺少研究药物。
随机化的价值
没有完美的对照组，但当可能且实用时，使用随机过程来分组实验组和对照组可以最大限度地减少两组在重要方面存在显著差异的风险。
在随机临床试验中，每个潜在参与者首先经过筛选以确定其资格。他们被告知将被随机分配到治疗组或对照组。如果潜在参与者符合条件并同意研究条款，他们会签署知情同意书并被纳入研究。只有在参与者被纳入研究后，才会被随机分配到治疗组或对照组。
混杂因素是除实验治疗外影响研究参与者临床反应的相关因素。随机化有可能平衡已知的混杂因素，如年龄、性别、基线疾病严重程度等。但随机化的真正威力在于它还能平衡未知的混杂因素。如果一部分人群具有未发现的遗传突变，这种突变使X病的某种形式更严重或进展更快，随机化很可能将这种突变均匀分布在治疗组和对照组中，从而最大限度地减少该突变不成比例地影响药物组或对照组的可能性。这是一个非常强大的优势！随机化平衡了已知和未知的混杂因素，最大限度地减少了潜在的偏倚。
随机化提高了治疗组和对照组在进入研究时相似的可能性。
盲法的价值
“盲法”是指研究设计中，参与研究的相关人员对治疗组（药物 vs. 对照）的信息被隐瞒。
想象一下你是一名实验药物临床试验的参与者。再想象一下你知道自己在治疗组。你可能会更加热情地参与研究。你可能会更愿意遵守研究活动。你也可能会更倾向于报告每一次头痛、咳嗽、失眠等症状作为潜在的药物副作用。
现在想象一下你知道自己在对照组。你可能会更担心你的病情恶化。你可能会更倾向于寻求研究方案之外的治疗方法。你可能会更容易退出研究。你也可能会不太倾向于报告生活事件作为副作用。
这些感知和行为的差异可能会对重要的研究结果产生不对称的影响。这些不对称的影响就是偏倚的形式。
设计研究使参与者不知道他们正在接受的治疗（或缺乏治疗）称为“盲法”。
研究人员也不是免疫于偏倚的。知道参与者是药物组还是对照组可能会对研究人员与这些参与者互动的方式产生影响。它可能会影响他们对发现的解释和在研究过程中做出的决定。它可能会影响收集哪些不良事件。它还可能导致研究人员无意间“揭盲”参与者。当可能时，最好让研究人员也对每个参与者的治疗组分配不知情。参与者和研究人员都不知道治疗组分配的研究称为“双盲”。
盲法是减少研究过程中偏倚的强大工具。
安慰剂对照的价值
如果没有安慰剂对照，就不可能让参与者对自己的分配保持盲态。如果药物试验中的对照参与者知道自己是否在服用研究药物，他们就无法被蒙蔽。安慰剂被设计得尽可能接近治疗药物，以维持参与者的盲态。“糖丸”一词有时用来表示安慰剂的无活性性质。安慰剂药片通常看起来与研究药物完全相同，常常包含相同的非活性成分。
结论
随机化确保治疗组和对照组在进入研究时尽可能相似。盲法（包括使用安慰剂对照）确保治疗组和对照组在研究过程中尽可能相似。所有这些措施都是为了尽量减少偏倚，以便尽可能公平地评估研究药物。即使安慰剂效应与所研究的药物和疾病无关，安慰剂对照仍然是提高临床试验有效性的强大工具。
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