ANTHEM-HFrEF迷走神经刺激(VNS)试验结果现已发表，距离赞助商LivaNova不顾数据和安全监测委员会(DSMB)继续试验的建议而终止该试验已过去3年多。
如TCTMD先前报道，这项被截断的研究未能证明VNS对射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者具有显著临床益处。近期发表在《美国心脏病学会杂志》(JACC)上的当前出版物提供了更多见解。它不仅引发了关于未来如何从该技术影响中学习的讨论，还引发了关于这一经历如何为面临类似意外试验终止的研究人员提供指导的讨论。
参与该试验的研究人员在赞助商终止试验后陷入了困境，首席研究员Marvin Konstam博士(波士顿塔夫茨医学中心)告诉TCTMD。
"我们感到有科学义务，也有对患者的义务。我们有数据，我们认为需要尽可能充分挖掘这些数据，既为了科学的利益，也作为对患者的承诺的一部分，"他说。他补充说，对参与研究的患者存在"未兑现的承诺"，这些患者报名参加了一项有望产生未来使患者受益信息的研究，"在我和其他人的脑海中，这一承诺没有兑现。"
ANTHEM-HFrEF试验
Konstam表示，VNS旨在解决心力衰竭(HF)患者明显失调的自主神经系统。他表示，这一概念已经存在一段时间，VNS已广泛用于癫痫和抑郁症。在HF领域已有先前研究，包括NECTAR-HF、ANTHEM-HF试点研究和INOVATE-HF，这些研究虽未提供益处的确凿证据，但显示出足够的积极迹象——特别是在功能、症状和生活质量方面——鼓励了进一步研究。
ANTHEM-HFrEF采用适应性研究设计，目标是招募多达1000名HFrEF患者(左心室射血分数LVEF≤35%)。在第二次中期分析后，DSMB建议继续试验而不做修改，但LivaNova仍终止了试验，称"预期益处的幅度不足以继续研究。"
Konstam等人写道，这一举措"使试验效力不足，并改变了研究者尽可能挽救试验科学价值的科学和伦理责任。"
我们有数据，我们认为需要尽可能充分挖掘这些数据，既为了科学的利益，也作为对患者的承诺的一部分。Marvin Konstam
该试验最终纳入532名尽管使用指南指导的药物治疗(GDMT)仍存在症状(NYHA II/III级)的HFrEF患者，按2:1随机分配至植入Vitaria VNS系统(LivaNova)加GDMT组或仅GDMT组。大多数参与者为男性(83%)，VNS组平均年龄略高(65.1岁对比62.4岁)。
主要疗效终点是心血管死亡或心衰住院的复合终点，在中位随访16.9个月期间，VNS组与对照组之间无显著差异(34.6%对比40.2%；风险比HR 0.84；95%置信区间CI 0.62-1.12)。主要疗效终点的两个单独组成部分在组间均无差异。
次要终点倾向于支持VNS，在9个月内，堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)总分和NYHA功能分级有显著更大改善，6分钟步行距离也呈"有利趋势"。LVEF在两组间无差异。
主要安全性终点是90天内免于手术或设备相关严重不良事件。观察到的比率为96.7%，显著高于美国食品药品监督管理局(FDA)设定的75%目标(P=0.001)。
通过检查心率变异性，研究者还确定VNS在整个研究过程中导致了自主神经系统的参与。
试验终止后，执行委员会成员在仍对数据设盲的情况下，创建了一个适合缩小样本量的探索性终点——心血管死亡、总心衰住院次数和KCCQ总分的分层复合终点，使用胜率分析在9个月时进行评估。VNS对比对照组显示出边界显著的优势(胜率1.25；95% CI 1.00-1.55)。
Konstam及其同事写道："尽管有希望，但鉴于中性主要终点、多重性问题、KCCQ评估中可能存在的主观偏倚以及边缘统计学显著性，探索性胜率不能被视为结论性。总体而言，他们表示，ANTHEM-HFrEF的任何有利结果都应被视为假设生成。"
Konstam表示，他希望看到HF中VNS的研究继续，并补充说可能存在对治疗特别有反应的亚组。
"目前，它还不适合广泛应用，"他说。"我们拥有的数据不足以作为监管批准的基础，至少在美国是这样。而且据我所知，没有任何指南小组会根据我们拥有的数据推荐其使用。……我只想说有一些有利信号。人群中可能存在变异性，仅从科学角度看，我认为进一步调查是必要的。"
一种愤世嫉俗的观点是，此类试验的早期终止可能比根本不开始试验更糟。Robert Mentz
北卡罗来纳州达勒姆杜克临床研究所的Robert Mentz博士(《心力衰竭杂志》共同主编)表示同意，通过电子邮件告诉TCTMD他对"该技术很感兴趣"。他补充说，效力不足试验中的任何积极信号都需要在未来前瞻性研究中得到确认。
然而，他表示，ANTHEM-HFrEF被终止的方式可能对VNS的开发产生影响。
"Mentz说："一种愤世嫉俗的观点是，此类试验的早期终止可能比根本不开始试验更糟。"如果该疗法确实有效并能帮助患者，人们担心这一中性项目可能会阻碍可有效调节自主神经系统并改善患者生活的替代设备的开发。"
对未来指导
Konstam表示，ANTHEM-HFrEF出版物的一个关键部分是关于研究者如何处理提前终止的讨论。
"研究者进行了合法努力，强调透明度并在揭盲前预先指定分析适应，"他和他的同事写道。"他们的目标是挽救现有数据的科学效用，理解他们可以记录可行性、安全性和自主神经参与，但临床疗效发现不会是结论性的。"
除增加探索性胜率分析外，他们还进行了敏感性分析，评估COVID-19大流行前后主要结果以及基于基线NT-proBNP值的结果。
Konstam表示，他们的努力受到经历过类似情况的其他研究者的启发。他指出，由于赞助商决策而非DSMB指导导致的试验终止已有先例，最近的例子是sotagliflozin(SOLOIST-WHF试验；赛诺菲安万特/莱克森)。
Konstam提到对ANTHEM-HFrEF研究者在终止后所做工作的描述时说："我们认为这是一个起点。它是……你可以做什么的模式"，如果出现类似情况。
Mentz表示："探索试验数据的整体具有临床和研究价值。尽管赞助商提前终止了试验，但研究者执行了严格的方法来传播关于VNS在HFrEF中潜在临床效用的假设生成性见解。"
对患者的责任
马萨诸塞州总医院的Kushal Kadakia博士和加州大学旧金山分校的Sanket Dhruva博士在JACC上发表的一篇相关社论，以及耶鲁医学院Harlan Krumholz博士(《美国心脏病学会杂志》主编)的评论，探讨了当赞助商终止试验时涉及的伦理、证据解释和监管流程的各种问题。
Kadakia和Dhruva表示，在ANTHEM-HFrEF案例中，"从法律条文上讲，没有发生不当行为；根据联邦法规，赞助商是试验继续的最终裁决者。然而，当赞助商推翻DSMB并就试验进行基于财务的决策时，临床研究的精神无疑受到了玷污。这些决策对参与者安全、证据生成和医疗产品监管都有影响。"
Kadakia和Dhruva表示，"当试验因非科学原因在产生足够知识前终止时，让参与者承担风险的伦理正当性就会受到质疑。"
Krumholz也强调了对患者的影响，称"赞助商和研究者对参与者本身负有直接义务。当患者同意参加临床试验时，他们接受真实风险，理解他们的贡献将产生使他人受益的知识。在既定治理机制之外的商业终止事后改变了这种理解——没有参与者的知情或同意。"
Konstam表示，目前尚不清楚在更高层面上应采取什么措施来解决这一问题，以防止此类情况发生。
"对我来说很容易说应该成立一个委员会，就FDA应如何防止此类事情发生或类似事项向其提供建议。我不知道他们能做什么，但他们可能可以为赞助商的承诺设置一些护栏，"他说。"另一方面，我必须现实地认识到，没有持续资金研究将无法继续。"
Kadakia和Dhruva指出，ANTHEM-HFrEF是在FDA突破性设备计划下开发的。
"因此，ANTHEM-HFrEF的一个可操作经验可能是为关键试验环境中的突破性指定附加明确条件：与FDA就赞助商发起终止的允许理由达成前瞻性协议，以及在任何此类终止后仍存续的参与者随访和安全监测的强制性赞助商要求，"他们写道。
Krumholz表示，多个利益相关者应参与这些讨论。
"监管机构、公共资助者、专业协会和赞助商本身都在确保关键试验以保护参与者和科学记录的方式进行治理方面发挥作用，"他写道。"关于试验提前终止时的期望需要更大清晰度，包括披露要求、独立监测委员会的作用以及保护研究者报告结果独立性的保护措施，这对于恢复对临床研究事业的信心至关重要。"
尽管他称赞研究者对试验终止的应对努力，但Krumholz表示"他们的行动不能取代研究界尚未建立的责任追究流程。"
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