摘要
越来越多的证据表明肠道微生物群在癌症发生发展、治疗反应及生存期中的核心作用。饮食作为塑造肠道微生物群的主要环境因素，通过影响免疫系统和宿主整体健康发挥双向调节作用。植物性饮食和地中海饮食能促进产生短链脂肪酸（SCFA）的共生菌群，维持黏膜屏障完整性，发挥抗炎作用并调节宿主免疫。相反，西方饮食促进癌进展并削弱标准治疗效果。肠道微生物群通过代谢产物（如SCFA、次级胆汁酸）和免疫调节显著影响化疗、放疗和免疫治疗效果。通过饮食干预、益生菌/后生元、抗生素或粪菌移植调控微生物群，已成为癌症预防和个体化治疗的新策略。
1. 引言
近年来，肠道微生物群与癌症关联的研究取得突破性进展。微生物群（指细菌、真菌、病毒和原生动物的多样化微生物群落）和微生物组（微生物群的遗传物质总和）在调节宿主代谢和免疫稳态中发挥关键作用。生命早期的微生物群建立受分娩方式、喂养模式等因素影响，2岁时其组成趋于稳定，主导免疫系统成熟。
菌群平衡（"菌群失调"）与代谢紊乱密切相关，高微生物多样性被视为健康肠道生态系统的重要标志。除遗传易感性和环境污染外，肠道菌群改变现被认为是癌症的新特征之一。菌群通过Toll样受体4（TLR4）信号通路调节免疫稳态，而菌群失调导致促炎菌过度增殖，释放毒素和代谢产物，破坏黏膜免疫平衡，促进肿瘤微环境形成。
饮食作为最可调控的环境因素，对微生物群构成和功能具有深远影响。西式饮食（WD）富含精制糖和饱和脂肪，缺乏纤维、水果和蔬菜，导致微生物多样性降低和系统性炎症，增加癌症风险。与WD相反，地中海饮食（MD）和植物性饮食（PBD）通过促进双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌的增殖，产生具有抗炎、免疫调节和抗癌特性的SCFA，在预防结直肠癌（CRC）、乳腺癌和肝细胞癌（HCC）方面具有显著优势。
2. 微生物群的抗/促肿瘤作用机制
2.1 抗肿瘤机制
2.1.1 生态竞争
有益菌通过营养竞争和生态位占据抑制促癌菌增殖。例如嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和发酵乳杆菌可缓解炎症性肠病症状，并可能通过抑制拟杆菌门细菌来抑制小鼠结肠肿瘤发生。干酪乳杆菌分泌的铁载体ferrichrome可激活JNK通路诱导结直肠癌细胞凋亡。靶向病原菌呼吸代谢通路（如钼辅因子依赖的钨酸盐抑制剂）为癌症治疗提供了新靶点。
2.1.2 抗肿瘤免疫激活
特定菌群如脆弱拟杆菌（NTBF）、嗜黏蛋白阿克曼氏菌（A. muciniphila）、梭菌属和鼠李糖乳杆菌可刺激树突状细胞成熟，促进CD8+细胞毒性T细胞和Th1极化CD4+ T细胞的活化增殖。乳酸杆菌属、脆弱拟杆菌和梭菌属还通过调控FoxP3+调节性T细胞（Treg）数量来限制炎症通路。微生物信号通过病原相关分子模式（PAMPs）激活IL-12、IL-22、TNF和IFN-γ等细胞因子分泌，特别是IL-22在维持黏膜屏障完整性方面具有双重作用——适度信号支持黏膜防御，但过量会通过促进细胞增殖和炎症加速CRC进展。多形拟杆菌、普通副拟杆菌和Xylaniphila副普雷沃氏菌可促进CD8+ T细胞IFN-γ产生，增强抗肿瘤免疫力。
2.1.3 有益代谢产物
SCFA（如丁酸和丙酸）通过G蛋白偶联受体和组蛋白去乙酰化酶抑制作用影响局部和系统免疫反应。丁酸增强Treg发育，稳定肠道上皮屏障，降低转移风险，并促进肠道巨噬细胞的抗菌功能。费氏粪杆菌及其人类同源菌H. biformis产生的SCFA通过抑制钙调磷酸酶-NFATc3信号、调节蛋白乙酰化来抑制肿瘤细胞增殖。
除SCFA外，色氨酸代谢物吲哚衍生物、次级胆汁酸和3-吲哚丙酸（IPA）可调节黏膜免疫和细胞因子谱。罗伊氏乳杆菌及其代谢产物reuterin通过诱导蛋白质氧化应激来抑制CRC细胞增殖。这些发现强调了微生物代谢物在增强黏膜免疫、维持上皮屏障和增强抗肿瘤反应中的多面作用。
2.2 促肿瘤机制
2.2.1 基因毒性
大肠杆菌产生的聚酮-肽类基因毒素colibactin可诱导DNA双链断裂和DNA损伤反应。在IL-10缺陷小鼠模型中，携带聚酮合成酶（PKS）基因组岛的大肠杆菌显著增加肿瘤发生率。脆弱拟杆菌毒素（BFT）通过IL-17-STAT3通路促进Apc(min/+)小鼠肿瘤发生。其他毒素如细胞周期阻断毒素（CDT）和细胞坏死因子1（CNF1）通过破坏细胞周期和促进染色体不稳定性发挥促肿瘤作用。
2.2.2 慢性炎症
菌群失调破坏黏膜屏障完整性，促进微生物产物易位，激活模式识别受体（PRRs）如TLR4，释放IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23、TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子，刺激NF-κB、STAT3、Wnt和Notch等致癌信号通路，促进上皮增殖、免疫逃逸和恶性转化。在结肠炎相关癌症模型中，肠道菌群失调导致氧化应激增强和DNA损伤累积，加速肿瘤生长。
菌群失调还通过系统性炎症和免疫调节影响乳腺癌和肝癌。乳腺癌患者的肠道菌群α多样性降低，产丁酸菌减少，β-葡糖苷酸酶（GUS）活性升高，导致雌激素再循环增加，促进癌细胞增殖。植物性饮食可通过降低GUS活性和促进有益菌生长来改善这一状况。
3. 饮食-微生物群相互作用与肿瘤发生
3.1 地中海饮食与癌症预防
MD通过富含未加工植物性食物、特级初榨橄榄油、全谷物和鱼类，显著促进有益菌群如F. prausnitzii、Roseburia spp.和A. muciniphila增殖，同时抑制R. gnavus等促炎菌。这些菌群变化增强糖酵解活性和SCFA（特别是丁酸）产生，对癌症预防和治疗具有重要意义。
MD的多酚和ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFA）通过调节氧化应激、促进细胞凋亡和表观遗传调控抑癌基因表达发挥直接抗癌作用。发酵乳制品和多酚还通过调节NF-κB和STAT3等关键信号通路来抑制促肿瘤炎症。MD中的益生菌如罗伊氏乳杆菌和瑞士乳杆菌R389株通过增强调节性T细胞功能和减少炎性细胞因子分泌，在乳腺癌模型中显示疗效。
3.2 植物性饮食与癌症预防
PBD通过高纤维摄入促进产生SCFA的菌群，如F. prausnitzii、Roseburia spp.、双歧杆菌、乳杆菌和普雷沃氏菌，这些菌群在上皮稳态、免疫调节和SCFA生产中起关键作用。在CRC中，这些菌群通过抑制炎症和增强免疫监视降低风险。在乳腺癌中，PBD通过调节雌激素代谢酶GUS活性降低雌激素系统暴露，减少肿瘤发生。在肝癌中，植物性饮食中的A. muciniphila、青春双歧杆菌和植物乳杆菌通过改善肠道屏障功能、减少肝脂肪生成和抑制内毒素驱动的肝炎来发挥作用。
3.3 生酮饮食与肿瘤免疫调节
生酮饮食（KD）通过降低血糖和胰岛素水平，抑制肿瘤糖酵解依赖性生长。其代谢产物β-羟基丁酸（βHB）可激活HCAR2信号并增强抗PD-1治疗效果。在CRC中，KD增加乳杆菌属和乳酸菌属丰度，但长期使用可能降低丁酸水平，损害结肠屏障功能。有趣的是，βHB可部分模拟丁酸的肠道保护作用，但其功能替代作用仍需证实。
KD在不同癌症类型中显示双重效应：在胶质瘤中延长生存期并增强放疗和替莫唑胺疗效；在乳腺癌中抑制肿瘤生长并增加生存率；但在胰腺癌中，酮体可能通过酮体分解酶（如HMGCL、SCOT）促进肿瘤进展，提示在代谢适应性癌症中需谨慎应用KD。
3.4 西方饮食与肿瘤促进菌群
WD通过促进病原菌（如具核梭杆菌、pks+大肠杆菌和产毒素脆弱拟杆菌）增殖，抑制有益菌，导致黏膜屏障破坏和促肿瘤微环境形成。微生物代谢物TMAO促进炎症和DNA损伤，加速CRC和胰腺癌（PDAC）发生。WD诱导的菌群失调通过激活TLR4-NF-κB通路和NLRP3炎性小体促进系统性炎症，是肿瘤启动和进展的重要机制。
4. 微生物群与癌症治疗
4.1 微生物群与化疗
肠道微生物群通过调节肿瘤微环境和宿主免疫来影响化疗药物的药代动力学、疗效和毒性。例如环磷酰胺（CTX）通过促进Enterococcus hirae向淋巴结移位和Barnesiella intestinihominis在结肠的积累，激活Th17和记忆Th1细胞，增强抗肿瘤免疫。在CRC模型中，某些乳杆菌通过抑制DNA合成酶和早期癌前病变发展发挥保护作用。
值得关注的是，微生物群对抗代谢药物（如吉西他滨）的影响具有双重性：Gammaproteobacteria和猪鼻支原体（Mycoplasma hyorhinis）可代谢吉西他滨使其失活，导致化疗耐药；而Clostridiales、双歧杆菌科、Turicibacteraceae和普雷沃氏菌科的丰度增加则预示更好的治疗反应。粪菌移植（FMT）在化疗引起的黏膜炎中显示出通过增加Lachnospiraceae和罗氏菌属丰度来减轻副作用的潜力。
4.2 微生物群与免疫治疗
肠道菌群通过调节免疫检查点抑制剂（ICIs）反应和免疫相关不良事件对患者治疗结果产生重大影响。双歧杆菌通过促进树突状细胞成熟和增强CD8+ T细胞启动，显著提高抗PD-L1治疗效果。高微生物多样性，特别是F. prausnitzii和毛螺菌属的富集，与非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤患者对PD-1抑制剂的敏感性呈正相关。
SCFA产生菌与ICIs疗效呈正相关，它们通过抑制组蛋白去乙酰化酶和增加IL-12反应来增强CD8+细胞毒性和CAR T细胞活性，促进IFNγ和TNF产生。在黑色素瘤患者中，高纤维饮食通过改变微生物群落结构，特别是增加产SCFA的毛螺菌科和诱导性T细胞共刺激分子（ICOS）表达的CD8+ T细胞，显著改善治疗反应和生存率。
4.3 微生物群与放疗
肠道微生物群在放疗安全性和疗效个体差异中发挥关键作用。抗生素诱导的微生物群耗竭会增加Saccharomycetes类真菌丰度，通过激活β-葡聚糖受体Dectin-1抑制抗肿瘤免疫，降低生存率。相反，抗真菌药物可增强抗生素治疗小鼠的放疗效果。
特定细菌如Lachnospiraceae和Enterococcaceae通过产生色氨酸代谢物和丙酸，通过调节ANGPTL4、IL 18、IL 22和Treg诱导，显示对放疗诱导的肠道毒性的保护作用。
4.4 粪菌移植
FMT作为调节微生物群的治疗手段，在复发性艰难梭菌感染中已获FDA批准。在癌症治疗中，自体FMT可减轻甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶（5-FU）诱导的黏膜炎，而异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者的微生物群多样性与移植相关死亡率呈负相关。FMT还可恢复Blautia菌属丰度，抑制念珠菌属过度生长，改善移植物抗宿主病（GvHD）。
5. 癌症幸存者的饮食-微生物群相互作用
5.1 微生物群调节对癌症复发和生存的影响
高质量饮食（如地中海饮食）显著降低癌症复发风险并改善生存，而西方饮食与预后恶化相关。在CRC幸存者中，增加蔬果摄入量不仅提升微生物多样性，还通过降低拟杆菌门和具核梭杆菌丰度，激活氨基酸代谢和SCFA合成等微生物代谢途径来改善预后。
高纤维饮食通过刺激产丁酸菌如F. prausnitzii和Roseburia spp.，降低CRC复发风险。在黑色素瘤患者中，每日5克纤维摄入量增加可降低30%的进展或死亡风险，这种效应部分由微生物介导的SCFA生成和T细胞活化介导。
5.2 饮食-微生物群调节对共病和生活质量的影响
癌症幸存者的共病（如心代谢疾病、胃肠症状、慢性疲劳）和心理健康的改善与微生物群调节密切相关。地中海饮食联合益生菌可显著改善超重乳腺癌幸存者的菌群α多样性，提高抗炎代谢物和有益菌丰度，改善心代谢参数。
在结直肠癌（CRC）患者中，地中海饮食联合运动可降低变形菌门，增加乳酸菌目和放线菌门（含双歧杆菌），通过调节肠道-肝脏轴改善肝癌相关代谢紊乱。运动与微生物群的交互作用通过调节肠道-大脑轴改善疲劳和焦虑症状。
6. 限制与未来展望
现有研究存在局限性：多数证据来自短期小样本研究，定义"幸存者"、饮食数据收集和结局评估标准不一，且集中在常见癌症类型，缺乏其他癌种的普适性结论。未来需要开发基于微生物组的精准营养策略，结合类器官、体外肠道系统和无菌动物模型进行预临床验证。特别值得关注的是基因工程活生物治疗产品（如工程化大肠杆菌Nissle 1917和罗伊氏乳杆菌）通过靶向肿瘤微环境来调节免疫和解毒代谢的潜力。
7. 结论
微生物群及其代谢物作为癌症预防、治疗调节和生存的关键因素，其通过多层级策略（精准饮食、抗生素、标准或工程益生菌、益生元、后生元或FMT）进行调节将为癌症治疗带来新机遇。未来，整合机器学习等人工智能技术分析微生物组数据，特别是其代谢产物，将有助于识别预测癌症风险和最佳生物治疗策略的微生物特征，推动癌症精准医疗的发展。
【全文结束】
