To the Editor,
高通量宏基因组学和代谢组学技术加深了人类对菌群与宿主关系的理解。已知异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）会导致肠道菌群紊乱。重要的是，调节肠道菌群已成为减少急性移植物抗宿主病（aGVHD）等移植后并发症的新策略。目前针对接受allo-HSCT患者的菌群调节疗法包括益生菌和粪菌移植正在研究中。多项研究表明肠球菌属的增加会加重移植后并发症，已有研究提出通过噬菌体酶、内溶素和限制乳糖摄入等方式抑制肠球菌增殖，但肠球菌在allo-HSCT后生长定植的具体代谢途径尚不明确。本研究重点分析了移植后肠道菌群的代谢通路。
本研究是对既往关于预防性益生菌对造血干细胞移植后肠道菌群影响研究的二次分析。我们纳入了2006-2017年间在大阪大学和东海大学医院接受异基因造血干细胞移植的40例患者，排除3例粪便样本不足者。研究获两家机构伦理委员会批准并遵循赫尔辛基宣言，所有患者签署知情同意书。基线样本采集于预处理方案开始前，移植后样本每周采集至移植后35天。患者将粪便样本保存于RNAlater稳定液，采用Illumina MiSeq平台对16S rRNA V3–V4区进行测序，通过PICRUSt2预测KEGG正交基因。统计分析使用R软件，α多样性采用Shannon指数评估，β多样性通过Bray–Curtis距离矩阵的PCoA分析和PERMANOVA检验，Spearman相关性分析经Benjamini–Hochberg校正（FDR q < 0.05）。
研究人群包括15名女性和22名男性，平均年龄44岁（20–64）。21例发生轻度aGVHD（0–1级），16例发展为重度aGVHD（2–4级），中位发病时间37天。12例重度aGVHD患者出现下消化道GVHD（lower GI-GVHD）。所有患者接受左氧氟沙星预防治疗，15例和33例患者分别接受第四代头孢菌素和碳青霉烯类治疗。
移植后第14-35天观察到肠道菌群α多样性降低。PCoA分析显示在移植后14天，轻度和重度aGVHD组的代谢通路结构存在显著差异（p=0.0120），下消化道GVHD组在移植后35天的代谢通路也呈现显著差异（p=0.0370）。
宏基因组预测在移植后14天共检出170条代谢通路，其中32条在组间显著上调。重度aGVHD组的三羧酸循环（ko00020）、精氨酸/脯氨酸代谢（ko00330）和生物素代谢（ko00780）通路活性升高。这些通路中间产物可能通过影响促炎和抗炎基因表达参与免疫调节。
在分析下消化道GVHD患者（移植后35天）的代谢通路时，我们发现包括磷酸转移系统（PTS）在内的25条通路被激活。PTS是大肠杆菌和肠球菌等细菌摄取胞外糖的关键系统。相关分析显示肠球菌相对丰度与PTS活性呈强正相关（rho=0.66），且PTS相关基因中编码纤维二糖和甘露糖代谢的基因尤其活跃。当PTS被激活时，肠球菌丰度可达25%–75%。
研究还发现肠球菌与拟杆菌存在显著负相关。既往研究显示卵形拟杆菌减少会导致GVHD加重，提示调控PTS不仅可控制肠球菌增殖，还可能维持有益菌群。小鼠模型研究表明葡糖胺经PTS代谢会加重炎症，但本研究未在临床数据中观察到类似现象，可能反映人鼠菌群差异。此外，PTS激活在移植后35天达到高峰，提示提前进行营养干预可能更有效。
研究局限包括样本量较小，采用间接预测方法（PICRUSt2）需后续代谢物直接验证。但本研究首次明确了肠球菌在移植后通过PTS增殖的代谢机制，为开发针对性营养策略（如限制PTS底物摄入）提供了依据。这种非抗生素干预策略可能降低急性GVHD风险并改善移植预后。
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