科学家发现两种现有抗癌药物的组合疗法有望成为阿尔茨海默病的新型治疗策略。研究表明，同时靶向多种脑细胞比单一靶点治疗更有效。相关成果已发表在《细胞》期刊上。
该研究由格莱斯顿研究所的Yaqiao Li和Yadong Huang，以及加州大学旧金山分校巴卡计算健康科学研究所的Marina Sirota共同领导。团队启动此项研究旨在解决阿尔茨海默病药物研发的高失败率问题——当前大多数疗法仅聚焦于病理的单一环节（如淀粉样斑块）或单一细胞类型（如神经元）。
阿尔茨海默病是一种影响多种生物网络的复杂疾病。研究人员致力于开发承认这种复杂性的治疗策略，旨在同步纠正多种细胞类型的失调基因表达网络。该方法的核心理念是：必须同时恢复神经元及其支持胶质细胞的健康状态才能实现有效治疗。
格莱斯顿研究所博士后研究员、研究作者Yaqiao Li表示："阿尔茨海默病是复杂疾病，目前缺乏有效疗法。它通过多样且相互关联的分子通路影响多种脑细胞类型。我们的方法采用系统生物学视角——不局限于单一基因或蛋白质，而是致力于纠正多种细胞类型的失调基因网络，使其恢复健康状态行为。"
"近期计算能力、大规模转录组学和网络建模的进展，使我们能够高精度绘制细胞类型特异性调控程序，并设计针对系统级功能障碍（而非孤立组件）的干预措施。计算能力进步、真实世界大型临床数据库与改良动物模型的结合，自然引导我们探索这一方向。"
研究团队采用基于人类数据的计算方法。首先整合了尸检人脑的单细胞核RNA测序大型数据集，该技术使科学家能在单细胞水平而非整体组织层面分析基因活性。这种精细分析揭示了阿尔茨海默病在不同细胞群中的特异性基因表达变化，团队在兴奋性神经元、抑制性神经元以及小胶质细胞和星形胶质细胞等胶质细胞中识别出独特病理特征，从而绘制出疾病细胞功能障碍的详细图谱。
掌握这些疾病特征后，研究人员运用计算药物重定位流程，查询包含各类药物对基因表达影响数据的"连接图谱"数据库。算法筛选出能产生与阿尔茨海默病相反基因表达模式的药物，目标是找到能将疾病基因网络"翻转"回健康状态的化合物。筛选过程锁定来曲唑和伊立替康为最佳候选药物——前者是用于乳腺癌治疗的芳香化酶抑制剂，后者是用于结直肠癌的拓扑异构酶抑制剂。
计算预测表明来曲唑主要靶向神经元缺陷，而伊立替康则作用于胶质细胞的支持网络。研究者推测，这两种药物联用可通过多靶点干预产生协同效应。
在动物实验前，团队利用加州大学医疗系统内100多万患者的电子病历进行真实世界数据验证。分析比较了因癌症使用这些特定抗癌药的患者与未使用者的阿尔茨海默病发病率，数据显示暴露于这些药物的人群确诊风险显著降低，这为后续实验测试提供了有力支持。
研究人员随后在阿尔茨海默病小鼠模型中验证联合疗法。实验使用同时表达淀粉样蛋白β和tau蛋白病变的转基因小鼠，这些小鼠会出现类似人类的记忆障碍和脑部变化。小鼠被分为四组：对照组接受载体溶液，两组分别单用来曲唑或伊立替康，最后一组接受联合治疗，持续三个月。
行为测试显示联合疗法效果最显著：双药治疗组在空间导航任务中表现出学习和记忆能力的显著改善。虽然单药治疗也有一定效果，但联合方案始终表现更优。病理检查进一步证实行为结果：联合治疗显著减少淀粉样斑块覆盖面积，降低与神经原纤维缠结形成相关的磷酸化tau蛋白水平。此外，该疗法预防了海马体（记忆形成关键脑区）的神经元丢失，并减轻了小胶质细胞和星形胶质细胞引发的神经炎症。
为探究分子机制，研究人员对治疗后小鼠进行单细胞核RNA测序。分析证实药物作用符合计算模型预测：联合疗法以细胞类型特异性方式逆转疾病相关基因网络。数据表明来曲唑有助于纠正神经元突触活性相关通路，而伊立替康则调节胶质细胞的炎症和代谢通路，这种双重作用可能解释了联合疗法的优越疗效。
Li向PsyPost透露："我们发现两种FDA批准的抗癌药物通过靶向不同脑细胞类型，在小鼠模型中逆转阿尔茨海默病关键特征。这种联合疗法改善记忆并减少脑损伤的效果优于未治疗组或单药治疗组。最令人意外的是，排名前两位的药物均为癌症治疗药物。当一种药物靶向神经元中的阿尔茨海默病相关基因变化，另一种靶向胶质细胞时，该联合疗法在模拟激进阿尔茨海默病症状的转基因小鼠中表现极为出色——它比单药或未治疗更有效减少脑部病理并改善记忆。这些结果表明，通过细胞类型精准疗法同步靶向多种细胞类型和通路，可能是攻克该疾病复杂性的关键。"
尽管结果令人鼓舞，研究仍存在局限：初始药物筛选使用的数据库基于癌细胞系而非脑细胞，这意味着预测效果需在神经学背景下充分验证。此外，小鼠模型显示性别差异——雄性小鼠行为改善更显著，研究者推测可能与激素因素或特定模型特征有关。
Li指出："当前阿尔茨海默病治疗选择极为有限。由于这两种药物已获批用于其他适应症，它们为未来临床测试提供了战略先机，我们正积极寻求合作机会推进该联合疗法进入临床试验。展望未来，我们的长期目标是整合人工智能技术与大规模分子、临床及药物数据库，建立快速治疗开发通道，实现真正的精准医疗——疗法不仅依据症状，更基于每位患者独特的分子细胞特征和临床资料。"
"本研究彰显了生物医学研究中跨学科合作的力量——结合加州大学旧金山分校开发的大规模药物筛选与计算工具，以及格莱斯顿研究所在疾病生物学和实验验证方面的深厚专长。"Li补充道，"计算生物学与实验生物学的无缝融合是本研究成功的关键。"
该题为《细胞类型定向网络矫正联合疗法治疗阿尔茨海默病》的研究，由Yaqiao Li、Carlota Pereda Serras等20位研究人员共同完成。
【全文结束】
