科学家们正尝试一种革命性新方法治疗类风湿关节炎、多发性硬化症、狼疮及其他毁灭性自身免疫疾病——通过重新编程患者失调的免疫系统。
当人体免疫细胞攻击自身而非提供保护时，现有疗法虽能压制这种自身免疫反应，却无法根治病因。患者需终身服用昂贵药物、注射或输液治疗，且常伴随严重副作用；更糟的是，这些药物往往不足以控制疾病进展。
“我们正进入一个新时代，”约翰斯·霍普金斯大学风湿病学家马克斯米利安·科尼格博士表示，他正在研究部分新型疗法。这些方法提供“一种前所未有的疾病控制方式”。
如何实现？研究人员正以多种途径改造功能失调的免疫系统，而非仅抑制其活性，力求比现有疗法更有效、更精准。
巴尔的摩约翰斯·霍普金斯大学实验室中，研究助理萨钦·苏尔瓦塞于2025年5月13日星期二展示小鼠胰腺淋巴结图像。（美联社记者戴维·戈德曼摄）这些疗法目前高度实验性，因潜在副作用，主要限于已用尽现有疗法的患者。但参与早期研究的人们正迫切寻求希望。
“我的身体到底出了什么问题？”35岁的纽约居民米莱迪·冈萨雷斯回忆道，她曾因无法缓解的日常狼疮疼痛而崩溃哭泣。24岁确诊后，疾病持续恶化并攻击其肺部和肾脏。去年7月，当冈萨雷斯呼吸困难、站立行走需他人协助、无法抱起3岁儿子时，纽约大学朗格尼健康中心的医生建议她参与一项改编自癌症治疗的医院研究。
冈萨雷斯此前从未听说过CAR-T疗法，但决定信任医生：“我选择相信你。”数月后，她逐渐恢复精力和体力。
“我现在能真正奔跑、追逐孩子，”已无痛无药的冈萨雷斯表示，“我甚至忘了做回自己的感觉。”
“活体药物”重置失控免疫系统
CAR-T疗法原为清除难治性血癌而开发。但白血病和淋巴瘤中出问题的细胞——即名为B细胞的免疫细胞——在多种自身免疫疾病中以不同方式失控。
美国小鼠研究提示CAR-T疗法或对这些疾病有效。随后在德国，埃尔朗根-纽伦堡大学的格奥尔格·谢特博士将其用于一名其他狼疮治疗失败的重症年轻女性。自2021年3月单次输注后，她持续处于缓解期且无需其他药物。
上月，谢特在美国风湿病学会会议上透露，其团队已逐步治疗数十名患者，涵盖肌炎、硬皮病等新适应症，且复发率极低。
约翰斯·霍普金斯大学的科尼格回忆，这些早期结果“令人震惊”。
这引发美国及全球针对日益扩大的自身免疫疾病清单展开CAR-T疗法的临床试验浪潮。
工作原理：名为T细胞的免疫士兵从患者血液中分离送至实验室，经编程后摧毁其B细胞“亲属”。经化疗清除额外免疫细胞后，数百万份此类“活体药物”回输患者体内。
专家指出，现有自身免疫药物可靶向特定B细胞，却无法清除深藏体内的细胞。CAR-T疗法同时攻击问题B细胞及可能失控的健康细胞。谢特推测，深度清除能重启免疫系统，使新生B细胞恢复健康。
重新编程失控细胞的其他途径
CAR-T疗法过程艰辛、耗时且昂贵，部分因其定制化特性。单次CAR-T癌症治疗费用可达50万美元。目前部分企业正测试现货版疗法，即预先用健康供体细胞制备。
另一种方法采用今年诺贝尔奖核心的“和平卫士”细胞。调节性T细胞是T细胞的稀有亚群，可抑制炎症并遏制误攻健康组织的其他细胞。部分生物技术公司将类风湿关节炎等患者细胞改造成不攻击机体的版本——不同于CAR-T的破坏模式，而是平息自身免疫反应。
科学家还正改造另一种癌症疗法：无需定制工程的T细胞衔接剂药物。埃尔朗根的里卡多·格里斯哈伯-布耶博士（与谢特合作并研究CAR-T替代方案）解释，这些实验室合成的抗体如同媒人，将人体现有T细胞重定向至靶向抗体生成的B细胞。
上月，格里斯哈伯-布耶报告对10名干燥综合征、肌炎及系统性硬化症患者的治疗：使用teclistamab药物疗程后，除一人外均显著改善，六人实现无药缓解。
下一代精准治疗方案
霍普金斯大学的科尼格目标更精准：避免清除大范围免疫系统，仅靶向“真正造成损害的极小群失控细胞”。
科尼格指出，B细胞拥有类似生物条码的标识符，显示其可能产生错误抗体。其团队正尝试设计仅标记“坏”B细胞进行清除的T细胞衔接剂，保留健康细胞以抵抗感染。
霍普金斯大学另一实验室的生物医学工程师乔丹·格林正开发借助信使RNA（mRNA）指令的免疫自编程方法——即新冠疫苗所用的遗传密码。
格林实验室的电脑屏幕上，明亮色点如星系般闪耀。这是小鼠胰腺胰岛素生成细胞的生物图谱：红色标记摧毁胰岛素生产的失控T细胞，黄色代表和平卫士调节性T细胞——后者数量处于劣势。
格林团队旨在用mRNA指导特定免疫“指挥官”抑制坏T细胞并增派和平卫士。他们将mRNA包裹于可生物降解纳米粒子中，制成可注射药物。当正确免疫细胞接收信息后，有望“不断分裂形成健康细胞大军，从而治疗疾病”，格林解释道。
若该星系图谱红色减少、黄色增多，即表明疗法奏效。人体研究预计还需数年。
能否预测自身免疫疾病并延缓或预防？
科罗拉多大学安舒茨分校的凯文·迪恩博士表示，1型糖尿病药物“正开辟道路”。
1型糖尿病渐进发展，血液检测可识别潜在患者。teplizumab药物疗程已获批用于延缓首发症状，通过调节失控T细胞延长胰岛素生产。
迪恩研究类风湿关节炎，希望找到类似方法阻断关节破坏性疾病。
约30%携带特定自身反应抗体的血液人群最终会发展为类风湿关节炎。一项新研究追踪此类人群七年，绘制出关节肿痛前多年的免疫变化图谱。
迪恩指出，这些变化是潜在药物靶点。在研究人员寻找测试化合物的同时，他正主导名为StopRA: National的研究，以发现并学习更多高危人群。
在所有这些领域，仍有大量研究待完成且无绝对保证。CAR-T的安全性及其效果持久性存疑，但其测试进度最为领先。
佛罗里达博卡拉顿60岁的艾莉·鲁宾与狼疮抗争三十年，包括脊髓受攻击时的惊险住院。但当她同时罹患淋巴瘤时，CAR-T疗法成为可能——尽管严重副作用延迟了恢复，下月将迎来癌症与狼疮双消失的两周年。
“我记得某天醒来突然想，‘天啊，我不再感到病痛了’，”她说。
这类结果令研究者充满希望。
“我们从未如此接近——尽管我们不愿轻易说出口——潜在治愈方案，”霍普金斯大学的科尼格表示，“未来十年将彻底永久改变我们的领域。”
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