科学家发现一种名为OTULIN的脑酶通过意外机制控制tau蛋白表达——这种蛋白正是阿尔茨海默病中毒性缠结的成因。今日发表于《基因组精神病学》的研究表明，OTULIN不仅在蛋白质降解通路中发挥预期作用，还作为基因表达和RNA代谢的主调控因子承担此前未知的关键角色。
由新墨西哥大学健康科学中心Kiran Bhaskar博士和田纳西大学健康科学中心Francesca-Fang Liao博士领导的研究团队，在探索神经元清除异常tau蛋白聚集体机制时取得此项发现。该突破性成果可能为全球数百万阿尔茨海默病及相关痴呆症患者开辟新的治疗途径。
"我们原本旨在验证稳定特定泛素链能否帮助神经元清除毒性tau蛋白，却意外发现OTULIN如同主开关，直接控制tau蛋白的初始生成。"
——新墨西哥大学健康科学中心Kiran Bhaskar博士
革命性发现
研究团队最初假设抑制OTULIN的酶活性可通过细胞垃圾处理系统增强tau蛋白清除。然而当他们在神经元中完全敲除OTULIN基因时，tau蛋白完全消失——原因并非降解加速，而是根本不再生成。
"这彻底改变了我们的认知，"Liao博士表示，"我们发现OTULIN缺失会导致tau蛋白mRNA消失，并引发细胞RNA加工和基因表达控制的巨变。"
研究使用晚发性散发阿尔茨海默病患者的神经元，其OTULIN蛋白和磷酸化tau蛋白水平均高于健康对照神经元。这种相关性暗示OTULIN可能参与疾病进展。
关键发现
研究揭示了多项重要机制：
- 基因表达剧变：在神经母细胞瘤细胞中完全移除OTULIN后，RNA测序显示13,341个基因下调、774个基因上调，RNA转录本变化更为显著（43,003个下调、1,113个上调）。阿尔茨海默病神经元与健康对照相比，存在4,500多个差异表达基因和5,600多个差异表达转录本。
- 药物抑制潜力：使用新型小分子抑制剂UC495抑制OTULIN酶活性后，阿尔茨海默病神经元中的磷酸化tau蛋白水平降低，表明部分抑制可能具有治疗价值。
- RNA调控机制：OTULIN缺失上调了多种RNA降解与稳定性调控基因，包括CCR4-NOT复合物组分及多种与神经退行性疾病相关的RNA结合蛋白。
- 非编码RNA关联：阿尔茨海默病神经元的RNA测序显示，OTULIN长链非编码RNA显著下调，同时黑色素瘤抗原基因（MAGE）家族成员表达降低——该家族激活参与蛋白质质量控制的泛素连接酶。
临床意义
该发现对治疗tau蛋白病（20余种以毒性tau蛋白累积为特征的神经退行性疾病）具有深远影响。
"OTULIN可作为新型药物靶点，但必须精准调控其活性而非完全消除，"Bhaskar博士指出，"完全缺失会导致细胞RNA代谢广泛紊乱，可能引发意外后果。"
研究证实，使用UC495进行部分抑制可减少病理性tau蛋白形式，同时不消除总tau蛋白或损伤神经元，表明存在可调控至有益水平的治疗窗口。团队还发现OTULIN缺失通过下调炎症通路组分阻断神经元自身炎症发展，揭示了细胞平衡蛋白质质量控制与炎症反应的新机制。
对RNA生物学的广泛影响
除阿尔茨海默病外，该发现阐明了神经元RNA代谢调控的基础机制。研究人员在OTULIN缺失细胞中发现转录抑制因子YY1和SP3的上调，以及控制mRNA稳定性的RNA结合泛素连接酶RC3H2和MEX3C的变化。
"Liao博士解释道："我们发现了一个基因表达的全新检查点，OTULIN影响哪些基因被表达及其RNA信息在细胞中的存续时间。"
研究还揭示OTULIN与多种神经退行性疾病相关RNA结合蛋白（包括TDP-43、FMR1、ATXN2和MSI1）存在关联，暗示其对理解多种脑部疾病的广泛意义。
研究方法
团队采用CRISPR-Cas9基因编辑、阿尔茨海默病患者与健康对照的诱导多能干细胞衍生神经元、全面RNA测序及计算药物设计等尖端技术，成功研发OTULIN抑制剂UC495。通过患者神经元与人神经母细胞瘤细胞的多类型验证，确保了研究结果的可重复性与人类疾病相关性。
后续研究方向
研究人员正深入探究OTULIN在分子层面调控基因表达与RNA代谢的精确机制，并测试精准调控的OTULIN抑制能否减少阿尔茨海默病动物模型的tau病理。
"这项发现开辟了全新研究方向，"Bhaskar博士强调，"需确定靶向OTULIN能否在不影响基本细胞功能的前提下安全减少tau蛋白累积。"
团队同时调查阿尔茨海默病神经元中OTULIN长链非编码RNA减少的原因，以及恢复其水平是否可正常化OTULIN蛋白表达与tau病理。
研究背景
本研究获美国国立卫生研究院资助，由新墨西哥大学健康科学中心、田纳西大学健康科学中心等机构合作完成。所有RNA测序数据已存入公共数据库供全球科学家研究。该成果历时多年，综合分子生物学、细胞生物学、基因组学及计算方法，揭示了蛋白质质量控制系统与神经退行性疾病的复杂关联。
阿尔茨海默病影响逾600万美国人，其病理特征为淀粉样斑块与tau蛋白缠结。tau蛋白病理与认知衰退的相关性远高于淀粉样蛋白累积，使其成为关键治疗靶点。tau蛋白病涵盖20余种tau蛋白形成毒性聚集体的脑部疾病，包括额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹及慢性创伤性脑病。现有治疗仅提供有限症状缓解，无法解决疾病根本机制。
OTULIN在基因表达层面调控tau蛋白（而非仅控制其降解）的发现，标志着理解tau病理发展的根本性突破，并为开发新型干预策略指明方向。
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