科学家已发现一种潜在的阿尔茨海默病新治疗策略，即使用两种现有癌症药物的组合疗法。研究表明，同时靶向多种脑细胞类型比单一靶点治疗更有效，相关成果发表在《细胞》期刊上。
该研究由格莱斯顿研究所的李耀乔和黄亚东，以及加州大学旧金山分校巴卡尔计算健康科学研究所的玛丽娜·西罗塔共同领导。研究团队旨在解决阿尔茨海默病药物研发的高失败率问题，因为当前多数疗法仅聚焦病理的单一环节（如淀粉样斑块）或单一细胞类型（如神经元）。
阿尔茨海默病是一种影响多种生物网络的复杂疾病。研究人员开发了一种承认此复杂性的策略，力求同步纠正跨多种细胞类型的失调基因表达网络。该方法基于一个核心理念：有效治疗必须同时恢复神经元及其支持胶质细胞的健康状态。
格莱斯顿研究所博士后研究员、研究作者李耀乔表示：“阿尔茨海默病是一种复杂疾病，目前缺乏有效治疗。它通过多样且相互关联的分子通路影响多种脑细胞类型。我们的方法摒弃单一基因或蛋白质的局限，采用系统生物学视角——旨在纠正跨多种细胞类型的失调基因表达网络，并将其恢复至健康状态行为。”
研究人员采用基于人类数据的计算方法。他们整合了死后人脑单细胞核RNA测序的大型数据集，该技术使科学家能在单细胞层面而非组织整体分析基因活性。这种精细分析揭示了与阿尔茨海默病相关的特定细胞群基因表达变化，团队在兴奋性神经元、抑制性神经元以及小胶质细胞和星形胶质细胞等胶质细胞中识别出独特的病理特征，从而构建了疾病细胞功能障碍的详细图谱。
基于这些疾病特征，研究人员使用计算药物重定向流程，查询了名为“连接图谱”的数据库（该库收录各类药物对基因表达的影响）。算法筛选出能产生与阿尔茨海默病相反基因表达模式的药物，目标是找到能将病变基因网络“翻转”回健康状态的化合物。此筛选过程确定来曲唑和伊立替康为最佳候选药物：来曲唑是用于乳腺癌治疗的芳香酶抑制剂，伊立替康是用于结直肠癌的拓扑异构酶抑制剂。
计算预测显示，来曲唑主要靶向神经元缺陷，而伊立替康则作用于胶质细胞的支持网络。研究者假设两种药物联用将通过多维度干预产生协同效应。
在动物实验前，团队通过真实世界人类数据验证：分析了加州大学医疗系统超百万患者的电子病历，比较了因癌症使用来曲唑或伊立替康的患者与未用药对照组。数据显示，接触这些药物的个体被诊断阿尔茨海默病的风险显著降低，为后续实验提供了有力支持。
研究者随后在转基因小鼠模型中验证该组合疗法。这些小鼠同时表达β-淀粉样蛋白和tau蛋白病理，表现出类似人类的记忆缺陷和脑部变化。小鼠分为四组：对照组（给予载体溶液）、单药来曲唑组、单药伊立替康组及联合用药组，治疗持续三个月。
行为测试显示，联合疗法效果最为显著：双药治疗小鼠在空间导航任务中学习和记忆能力明显改善。单药治疗虽有一定益处，但联合组始终表现更优。
小鼠脑部病理检查证实了行为结果：联合治疗显著减少了淀粉样斑块覆盖面积，并降低了与神经纤维缠结形成相关的磷酸化tau蛋白水平。同时，该疗法阻止了海马体（记忆形成关键脑区）神经元的丢失，并减轻了小胶质细胞和星形胶质细胞驱动的神经炎症。
为解析分子机制，研究人员对治疗后小鼠进行单细胞核RNA测序。分析证实药物作用与计算模型预测一致：组合疗法以细胞类型特异性方式逆转了疾病相关基因网络。数据显示，来曲唑帮助纠正了突触活性相关的神经元通路，而伊立替康则调控了胶质细胞的炎症和代谢通路，这种双重作用可能解释了联合疗法的卓越疗效。
李耀乔向PsyPost透露：“我们发现两种FDA批准的癌症药物通过靶向不同脑细胞类型，在小鼠模型中逆转了阿尔茨海默病的关键特征。该组合疗法在改善记忆和减少脑损伤方面优于未治疗组或单药组。”他补充道：“最令人惊喜的是，排名前两位的药物均为癌症治疗药物。针对神经元阿尔茨海默病相关基因变化的药物与靶向胶质细胞的药物组合，在易感小鼠模型中表现卓越——显著降低脑部病理并更有效改善记忆。这表明，通过细胞类型精准疗法同步干预多种细胞类型和通路，可能是攻克该疾病的关键。”
尽管结果乐观，研究仍存在局限：初始药物筛选基于癌细胞系数据库而非脑细胞，这意味着预测效果需在神经学背景下充分验证。此外，小鼠模型显示性别差异——雄性小鼠行为改善更显著，研究者推测可能与激素因素或模型特性有关。
李耀乔指出：“当前阿尔茨海默病治疗选择极其有限。由于这两种药物已获其他适应症批准，为临床试验提供了战略先机，我们正积极寻求合作推进该组合疗法进入临床试验。”他展望：“长远目标是整合人工智能技术与大规模分子、临床及药物数据库，构建阿尔茨海默病精准医疗的快速通道——治疗方案不仅基于症状，更依据每位患者的分子细胞特征及临床画像。”他总结道：“本研究彰显了生物医学跨学科协作的力量：加州大学旧金山分校的大规模药物筛选与计算工具，与格莱斯顿研究所在疾病生物学和实验验证方面的深厚专长完美融合，计算与实验生物学的无缝整合是成功核心。”
该研究《细胞类型导向的网络校正型阿尔茨海默病组合疗法》由李耀乔、Carlota Pereda Serras、Jessica Blumenfeld、谢敏、郝燕霞、Elise Deng、You Young Chun、Julia Holtzman、Alice An、Seo Yeon Yoon、唐新宇、Antara Rao、Sarah Woldemariam、Alice Tang、Alex Zhang、Jeffrey Simms、Iris Lo、Tomiko Oskotsky、Michael J. Keiser、黄亚东和玛丽娜·西罗塔共同完成。
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