肠道微生物组——这个由数万亿细菌、真菌和其他微生物组成的复杂群落——已成为癌症研究的核心焦点。过去人们主要将其视为消化辅助工具，如今它已被认为是免疫、炎症和代谢的有力调节者，而这些因素都与癌症生物学紧密相关。
当这一生态系统失去平衡（称为菌群失调）时，有害微生物会破坏免疫信号传导并削弱肠道屏障。这些变化通过引发炎症、产生致癌化合物和创造有利于肿瘤生长的条件，与结直肠癌、肝癌和乳腺癌的发展相关联。
越来越多的证据表明，解析微生物组与癌症之间的相互作用可能会彻底改变癌症的预防、诊断和治疗方法。通过绘制与疾病风险相关的微生物模式，研究人员旨在发现生物标志物并设计恢复健康平衡的干预措施。
在Technology Networks最近的一个系列报道中，我们探讨了微生物组如何影响癌症治疗、饮食的作用以及如何工程化细菌来对抗癌症。本文提炼了这些讨论中的关键信息。
微生物组如何影响癌症治疗效果
微生物组不仅影响癌症风险，还影响患者对治疗的反应。证据表明，肠道微生物会影响化疗和免疫治疗的代谢、耐受性以及最终的有效性。
加州大学旧金山分校(UCSF)微生物学和免疫学教授彼得·特恩巴夫博士解释道："最近的研究表明，微生物组参与了化疗和免疫治疗的代谢、吸收甚至作用机制。虽然大部分数据来自细胞培养或动物模型，但现在在人类患者中也出现了令人信服的关联。"
免疫检查点抑制剂（一类免疫疗法）尤其依赖于微生物组。某些微生物群落似乎能增强T细胞活性，加强免疫系统检测和摧毁肿瘤的能力。然而，菌群失调会削弱这些反应，限制治疗成功。这促使研究人员在治疗前采取新策略来操控微生物组——包括饮食干预、抗生素、益生菌和粪便微生物移植(FMT)——以提高免疫治疗效果。
化疗也会深刻重塑肠道微生物组，通常会降低其多样性并促进病原物种的过度生长。一个显著的例子是具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)，它与结直肠癌化疗耐药性有关。研究人员发现，这种细菌可以激活促进肿瘤存活的自噬途径和免疫信号，使治疗复杂化。
另一方面，有益细菌可能在化疗期间保护患者。在特恩巴夫团队最近的一项研究中，能够在氟嘧啶类化疗中存活的肠道微生物将药物代谢为无害的副产品，减少了恶心和呕吐等严重副作用。研究人员还发现，这些细菌可以预测患者反应——当转移到小鼠体内时，它们缓解了与治疗相关的毒性。
另一种保护机制涉及维生素K2。特恩巴夫团队观察到，化疗诱导的细菌维生素K2合成基因扩张有助于保护微生物和宿主细胞免受药物毒性。这些发现凸显了一个范式转变：微生物组不仅仅是旁观者，而是塑造癌症治疗结果的积极参与者。
饮食、微生物组与癌症发展
饮食是对微生物组最直接且可改变的影响因素之一，进而影响癌症风险。西方饮食以高摄入加工肉类、精制糖、饱和脂肪和超加工食品为特征，与肥胖、慢性炎症和微生物组紊乱密切相关。这些变化与癌症风险升高相关，特别是结直肠癌(CRC)。
2015年，世界卫生组织国际癌症研究机构将红肉和加工肉类归类为可能的人类致癌物。数据显示，每天仅摄入50克加工肉类会使结直肠癌风险增加16%，摄入量越高风险越大。这些饮食模式似乎还会富集拟杆菌属(Bacteroides)、胆汁菌属(Bilophila)和阿利斯提普斯菌属(Alistipes)等微生物物种，它们促进黏膜损伤、炎症和致癌代谢物的产生。
相比之下，高纤维、水果和蔬菜的饮食促进了产生短链脂肪酸（如丁酸盐）的微生物群落，丁酸盐以其抗炎和抗癌作用而闻名。然而，饮食、微生物组与癌症之间的关系仍然复杂。
"有充分证据表明特定食物与癌症风险相关，"美国国家癌症研究所Earl Stadtman研究员艾米丽·沃格特曼博士告诉Technology Networks，"但肠道微生物组与癌症之间的关系，或肠道微生物组如何介导饮食与癌症之间的关联，尚不十分清楚。"
沃格特曼强调需要进行前瞻性研究，以追踪饮食、微生物组变化和癌症发展随时间的变化，因为现有数据大多是横断面或基于动物的。她还指出一个关键细微差别：虽然饮食在人群水平上塑造风险，但个体结果差异很大。一个饮食不良的人可能永远不会患上癌症，而另一个遵循健康饮食的人仍可能被诊断出癌症，这突显了疾病的多因素性质。
目前，许多可行的建议仍然基于既定指南：减少加工肉类摄入，增加水果/蔬菜/纤维摄入，并采取更健康的生活方式行为，如不吸烟和限制饮酒。然而，未来整合微生物组数据可能有助于在个体层面完善癌症预防策略。
为癌症治疗工程化微生物组
随着研究的深入，科学家们正在从观察转向干预，寻求为治疗效益工程化微生物组本身的方法。
粪便微生物移植(FMT)已成功用于治疗复发性艰难梭菌感染，目前正在肿瘤学中研究，以恢复微生物多样性并将肿瘤微环境重新编程为抗肿瘤状态。然而，正如芝加哥大学研究人员所指出的，FMT最好被视为概念验证。这种方法引入了整个微生物生态系统，使宿主-微生物相互作用难以预测，特别是在免疫功能低下的患者中。
益生菌和益生元提供了更有针对性的选择。益生菌已显示出减少结直肠癌手术后并发症的潜力，并可能在最小副作用的情况下支持治疗反应。然而，它们的益处并非没有风险：在脆弱患者中，益生菌偶尔会引起感染或导致抗生素耐药性。
该领域的前沿在于合成生物学。研究人员正在工程化能够感知环境并精确递送治疗分子的"智能"细菌。在临床前模型中，工程化分泌一种名为P8蛋白的戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus，P. pentosaceus)显著减少了结直肠癌的肿瘤生长。与减毒致病菌不同，乳酸菌如P. pentosaceus是安全的食品级菌株，非常适合治疗递送。
其他方法直接针对肿瘤。例如，Neobe Therapeutics公司正在开发工程化细菌，旨在渗透实体瘤并降解其纤维化屏障，这些屏障通常阻止药物有效渗透。"我们的工程化细菌充当生物特洛伊木马，从内部重塑肿瘤，使其对现有药物敏感，"Neobe Therapeutics的佩德罗·科雷亚·德·桑帕约博士向Technology Networks解释道。通过利用细菌自然定植肿瘤的倾向，该策略旨在将挑战转化为治疗优势。
肠道微生物组正在成为癌症的驱动因素和治疗靶点。从影响治疗反应到被饮食重塑甚至被工程化用于治疗，这一微生物生态系统对肿瘤学的未来至关重要。利用其力量可能会彻底改变癌症预防、治疗和个性化医疗。
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