摘要
背景
对于稳定冠心病患者，目前尚不清楚初始治疗策略采用经皮冠状动脉介入治疗(PCI)联合强化药物治疗和生活方式干预（最佳药物治疗）是否优于单纯最佳药物治疗在降低心血管事件风险方面的效果。
方法
我们在美国和加拿大的50个中心进行了一项随机试验，共纳入2287名有心肌缺血客观证据和显著冠状动脉疾病的患者。在1999年至2004年间，我们将1149名患者分配至接受PCI联合最佳药物治疗组（PCI组），1138名患者分配至仅接受最佳药物治疗组（药物治疗组）。主要终点是在2.5至7.0年（中位数4.6年）的随访期内的全因死亡和非致死性心肌梗死。
结果
PCI组发生211次主要事件，药物治疗组发生202次事件。4.6年累积主要事件发生率在PCI组为19.0%，在药物治疗组为18.5%（PCI组风险比1.05；95%置信区间[CI]0.87至1.27；P=0.62）。PCI组和药物治疗组在死亡、心肌梗死和卒中的复合终点（20.0% vs 19.5%；风险比1.05；95% CI 0.87至1.27；P=0.62）；因急性冠脉综合征住院（12.4% vs 11.8%；风险比1.07；95% CI 0.84至1.37；P=0.56）；或心肌梗死（13.2% vs 12.3%；风险比1.13；95% CI 0.89至1.43；P=0.33）方面均无显著差异。
结论
作为稳定冠心病患者的初始治疗策略，PCI联合最佳药物治疗与单纯最佳药物治疗相比，并未降低死亡、心肌梗死或其他主要心血管事件的风险。（ClinicalTrials.gov编号NCT00007657。）
引言
在过去的30年中，尽管治疗指南建议对北美地区的稳定冠心病患者采用以强化药物治疗、风险因素降低和生活方式干预（称为最佳药物治疗）为初始方法，但经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的使用在稳定冠心病患者的初始管理策略中已经变得很常见。2004年，美国进行了超过100万例冠状动脉支架手术，最近的登记数据显示，大约85%的PCI手术是在稳定冠心病患者中选择性进行的。PCI可以降低急性冠脉综合征患者的死亡和心肌梗死发生率，但在稳定冠心病患者中尚未显示出类似益处。这一问题已在少于3000名患者中进行了研究，其中许多人是在冠状动脉内支架广泛使用和当前医疗管理标准之前接受治疗的。
虽然成功对限制血流的狭窄进行PCI可能会预期降低死亡、心肌梗死和急性冠脉综合征住院率，但先前的研究仅表明PCI降低了心绞痛的频率并改善了短期运动表现。因此，PCI对稳定冠心病患者心血管事件的长期预后影响仍不确定。我们的研究，即利用血运重建和强化药物评估的临床结局(COURAGE)试验，旨在确定与单纯最佳药物治疗相比，PCI联合最佳药物治疗是否能降低稳定冠心病患者的死亡和非致死性心肌梗死风险。
方法
研究设计
本试验所使用的方法先前已有描述。试验由退伍军人事务部合作研究项目提供赞助和监督。加拿大卫生研究院提供了额外资金支持。多家制药公司的补充企业支持包括资金和实物支持。所有来自制药行业的支持均为支付给退伍军人事务部的无限制研究资助。
研究方案已获得协调中心的人权委员会以及每个参与中心的当地机构审查委员会的批准。独立的数据和安全监测委员会监督试验的进行、安全性和有效性。数据管理和统计分析完全由数据协调中心在试验执行委员会的监督下进行，该委员会成员在揭盲后可完全访问数据，并对数据的准确性和完整性负责。提供财务支持、产品或两者兼有的公司未参与研究的设计、分析或解释。
研究人群
研究纳入了稳定冠心病患者以及最初为加拿大心血管学会(CCS)IV级心绞痛但随后通过药物治疗稳定的患者。入选标准包括至少一条近端心外膜冠状动脉存在至少70%的狭窄，以及心肌缺血的客观证据（静息心电图上ST段明显压低或T波倒置，或通过运动或药理学血管扩张应激可诱发缺血）；或至少一条冠状动脉狭窄至少80%且有典型心绞痛但未经诱发试验。排除标准包括持续性CCS IV级心绞痛、明显阳性应激试验（Bruce方案第一阶段出现明显ST段压低或低血压反应）、难治性心力衰竭或心源性休克、射血分数低于30%、过去6个月内进行过血运重建，以及不适合PCI的冠状动脉解剖结构。
治疗
患者被随机分配接受PCI和最佳药物治疗（PCI组）或仅接受最佳药物治疗（药物治疗组）。采用随机区组设计，在每个研究中心内生成随机分配，并将先前的冠状动脉旁路移植术(CABG)作为分层变量。所有患者均接受阿司匹林每日81至325毫克的抗血小板治疗，如存在阿司匹林不耐受，则改用每日75毫克氯吡格雷。接受PCI的患者根据公认治疗指南和既定实践标准接受阿司匹林和氯吡格雷治疗。两组的抗缺血药物治疗均包括长效美托洛尔、氨氯地平和单硝酸异山梨酯，单独或联合使用，并辅以赖诺普利或氯沙坦作为标准二级预防。所有患者均接受积极的降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平的治疗（单独使用辛伐他汀或与依折麦布联合使用），目标水平为60至85毫克/分升（1.55至2.20毫摩尔/升）。在达到LDL胆固醇目标后，尝试通过运动、缓释烟酸或贝特类药物单独或联合使用，将高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平提高到40毫克/分升（1.03毫摩尔/升）以上，并将甘油三酯水平降低到150毫克/分升（1.69毫摩尔/升）以下。
在接受PCI的患者中，始终尝试对目标病变进行血运重建，并根据临床适当性进行完全血运重建。PCI后血管造影成功的定义为冠状动脉血流正常，球囊血管成形术后管腔直径狭窄小于50%，冠状动脉支架植入后小于20%，通过术前和术后血管造影的视觉估计来评估。临床成功定义为血管造影成功加上无院内心肌梗死、紧急CABG或死亡。药物洗脱支架直到研究最后6个月才获准临床使用，因此很少有患者接受这些冠状动脉内装置。
临床结局
临床结局由一个不了解治疗分配的独立委员会裁定。主要结局指标是全因死亡和非致死性心肌梗死的复合终点。次要结局包括死亡、心肌梗死和卒中的复合终点以及生物标志物阴性的不稳定心绞痛住院。患者的心绞痛状况在每次就诊时根据CCS分类进行评估。
结果
基线特征和血管造影数据
在1999年6月至2004年1月期间，50个美国和加拿大中心共有2287名患者入组该试验。其中，1149名患者被随机分配至PCI组，1138名患者被分配至药物治疗组。患者的基线特征最近已发表，两组相似。从随机化前首次心绞痛发作的中位时间为5个月（中位数，每周三次发作，运动或静息时），58%的患者有CCS II级或III级心绞痛。总共2168名患者（95%）有心肌缺血的客观证据，而其余119名有典型心绞痛（CCS III级）和严重冠状动脉狭窄的患者未进行缺血检测（PCI组56名，药物治疗组63名）。
在PCI组的1149名患者中，46名从未接受手术，原因是患者拒绝治疗或临床重新评估确定冠状动脉解剖结构不适合PCI。在27名患者（2%）中，操作者无法通过任何病变。在1077名患者中对1688个病变尝试了PCI，其中1006名（94%）至少接受了一个支架。在支架组中，590名患者（59%）接受了一个支架，416名（41%）接受了多个支架。31名患者使用了药物洗脱支架。
药物治疗和治疗目标
随机化后和随访期间，患者接受多种基于证据的治疗率很高，两组率相似。在5年随访时，70%的受试者LDL胆固醇水平低于85毫克/分升（2.20毫摩尔/升）（中位数，71±1.3毫克/分升[1.84±0.03毫摩尔/升]）；65%和94%的患者收缩压和舒张压目标分别低于130毫米汞柱和85毫米汞柱；45%的糖尿病患者糖化血红蛋白水平不超过7.0%。患者对临床实践指南推荐的饮食、定期运动和戒烟方案的依从性很高，尽管平均体重指数没有下降。
随访期
中位随访期为4.6年（四分位距3.3至5.7），两组相似，共有120,895患者-月的风险。在主要结局发生或随访结束前，两组中只有9%的患者失访（PCI组107名，药物治疗组97名，P=0.51）。
主要结局
主要结局（全因死亡和非致死性心肌梗死的复合终点）在PCI组211名患者和药物治疗组202名患者中发生。PCI组的4.6年累积主要事件发生率为19.0%，药物治疗组为18.5%（PCI组未经调整的风险比1.05；95% CI 0.87至1.27；P=0.62）。
次要结局
对于预先指定的死亡、非致死性心肌梗死和卒中的复合结局，PCI组的事件发生率为20.0%，药物治疗组为19.5%（风险比1.05；95% CI 0.87至1.27；P=0.62）。急性冠脉综合征住院率在PCI组为12.4%，在药物治疗组为11.8%（风险比1.07；95% CI 0.84至1.37；P=0.56），心肌梗死的裁定发生率分别为13.2%和12.3%（风险比1.13；95% CI 0.89至1.43；P=0.33）。单独死亡率分别为7.6%和8.3%（风险比0.87；95% CI 0.65至1.16）；在研究的最初4.6年中，两组的死亡曲线几乎相同。
在中位随访4.6年后，PCI组21.1%的患者接受了额外的血运重建，而药物治疗组为32.6%（风险比0.60；95% CI 0.51至0.71；P<0.001）。在PCI组中，77名患者随后接受了CABG，而药物治疗组中有81名患者。血运重建是针对对最大药物治疗无反应的心绞痛或在无创检测中客观证据显示缺血恶化时进行的，由患者医生自行决定。
随访期间，两组心绞痛患病率均有显著降低。随访期间大部分时间内，PCI组在无心绞痛率方面有统计学显著差异。在5年时，PCI组74%的患者和药物治疗组72%的患者无心绞痛（P=0.35）。
亚组分析
治疗效果与任何预先定义的亚组变量之间无显著交互作用（P<0.01）。值得注意的是，在多支冠状动脉疾病、既往心肌梗死和糖尿病患者中，主要终点发生率两组相似。当亚组变量包含在多变量分析中时，治疗的风险比基本不变（1.09；95% CI 0.90至1.33；P=0.77）。
讨论
作为初始管理策略，与单纯最佳药物治疗相比，PCI联合最佳药物治疗在2.5至7.0年的随访期间并未降低死亡和非致死性心肌梗死的主要复合终点，也未降低主要心血管事件，尽管基线时临床共病患病率高、缺血客观证据和血管造影显示的广泛冠状动脉疾病。虽然PCI组的心绞痛缓解程度显著高于药物治疗组，但药物治疗组也有显著改善。所有次要结局和主要结局的各个组成部分在研究组之间均无显著差异，治疗效果与任何预先指定的亚组变量之间也无显著交互作用。对于主要结局，95% CI排除了PCI组相对获益超过13%的可能性。因此，我们极不可能错过有利于初始PCI策略的具有预后意义的治疗获益。
我们的发现可能部分归因于与急性冠脉综合征相比，稳定冠心病的动脉粥样硬化斑块形态和血管重塑的差异。与稳定斑块相比，易损斑块（急性冠脉综合征的前体）往往具有薄纤维帽、大脂质核心、较少的平滑肌细胞、更多的巨噬细胞和较少的胶原，并与冠状动脉壁的向外（扩张性）重塑相关，导致冠状动脉管腔狭窄较少。因此，易损斑块在破裂和引发急性冠脉综合征之前通常不会引起明显狭窄。相比之下，稳定斑块往往具有厚纤维帽、小脂质核心、更多平滑肌细胞、较少巨噬细胞和更多胶原，最终与向内（收缩性）重塑相关，使冠状动脉管腔变窄。这些病变产生缺血和心绞痛症状，并可通过冠状动脉造影轻松检测到，但不太可能导致急性冠脉综合征。
因此，导致心肌梗死的不稳定冠状动脉病变不一定严重狭窄，而严重狭窄的病变不一定不稳定。在我们的研究中，即使对严重狭窄的冠状动脉病变进行PCI的局部管理也没有降低死亡和心肌梗死发生率，这可能是因为治疗的狭窄不太可能触发急性冠脉事件。此外，我们药物治疗组低于预期的事件发生率可能归因于系统性治疗，通过针对多种风险因素的积极干预和基于证据的药物使用降低了斑块易损性。
随访期间，PCI组的心绞痛发生率持续低于药物治疗组，随后的血运重建率也较低。然而，药物治疗组的无心绞痛率也有显著增加，大部分发生在1年时，但在5年时进一步改善。这一发现在多大程度上反映了特定抗心绞痛药物（如硝酸盐和β-受体阻滞剂）的益处，或是他汀类药物等对内皮功能和动脉粥样硬化的有利影响尚不清楚。
我们的发现与最近报告的试验结果相似，在这些试验中，与最佳药物治疗相关的观察临床事件发生率低于试验设计中的预期。这些结果也与既往所有PCI与药物管理试验的荟萃分析一致。总体而言，包括我们自己的这些研究共有5000多名患者的结局数据，表明PCI对减少主要心血管事件没有影响。
我们研究的局限性包括男性患者占主导（85%），以及缺乏种族多样性（14%的患者为非白人）。我们使用了裸金属支架，因为药物洗脱支架直到入组后期才可用。尽管后一因素可能被视为局限性，但已发表的数据表明，与接受裸金属支架的患者相比，接受药物洗脱支架的稳定冠心病患者在死亡和心肌梗死方面没有获益（短期或长期）。
我们的发现强化了现有的临床实践指南，该指南指出，即使在有广泛多支血管受累和可诱发缺血的患者中，只要实施并维持强化的多方面药物治疗，PCI可以安全推迟。作为初始管理方法，无常规PCI的最佳药物治疗可以在大多数稳定冠心病患者中安全实施。然而，大约三分之一的这些患者可能随后需要血运重建以控制症状或随后发展为急性冠脉综合征。
总之，我们的试验比较了单纯最佳药物治疗或与PCI联合作为稳定冠心病患者的初始管理策略。尽管将PCI添加到最佳药物治疗中降低了心绞痛的患病率，但它并未降低死亡、非致死性心肌梗死和急性冠脉综合征住院的长期发生率。
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