随着人们年龄增长，大脑血管的损伤会逐渐累积，但科学家对造成这种损伤的原因知之甚少，更不用说如何检测或预防了。由圣路易斯华盛顿大学（Washington University in St. Louis）科学家领导的一个联盟目前正在利用大数据的力量来阐明脑血管疾病的机制。该联盟在11月20日出版的《自然·衰老》（Nature Aging）杂志上报告了他们的初步成果，高级作者包括华盛顿大学的卡洛斯·克鲁查加（Carlos Cruchaga）、法国波尔多大学国家健康与医学研究院（Inserm）的斯特凡妮·德贝特（Stéphanie Debette）、日本京都大学研究生院医学院的松田文彦（Fumihiko Matsuda）和东京大学的镰谷洋一郎（Yoichiro Kamatani）。
- 科学家发现49种与脑小血管病（CSVD）相关的脑脊液或血浆蛋白质。
- 其中许多是免疫或细胞外基质蛋白质。
- 几种蛋白质与痴呆症相关，可能成为治疗靶点。
通过整合来自大型队列的全基因组关联研究（GWAS）和蛋白质组学数据，科学家发现了49种由基因驱动的蛋白质，这些蛋白质在患有脑小血管病（CSVD）的人的脑脊液或血液中水平升高或降低。许多发现的蛋白质属于免疫或细胞外基质蛋白，表明这些过程与血管损伤有关。其中几种蛋白质也与痴呆症相关，暗示了可能对这两种疾病进行治疗干预的潜力。作为寻找治疗方法的第一步，科学家确定了7种现有药物，这些药物可以靶向作用于其中7种蛋白质。
其他人对此表示热情。爱丁堡大学的阿克塞尔·蒙塔涅（Axel Montagne）和克里斯塔尔·兰（Krystal Laing）在给ALZFORUM的信中写道："德贝特及其同事呈现了迄今为止最全面的脑小血管病（cSVD）脑脊液-血浆蛋白质基因组分析。"伦敦帝国理工学院的查贝尔·格吉安（Charbel Gergian）、艾丹·阿斯卡罗娃（Aydan Askarova）和亚历克西·诺特（Alexi Nott）指出，脑小血管病在痴呆症患者中很常见，但其分子基础却知之甚少。他们写道："这是一项重要而令人兴奋的研究...将这一资源与脑小血管病、阿尔茨海默病和心血管特征的细胞类型特异性风险架构相结合，为识别药物再利用候选者和开发新治疗方法提供了强有力的途径。"
独特的蛋白质谱。在与脑小血管病相关的51种蛋白质中，28种与白质高信号（WMH）相关，26种与基底节（BG）、海马（HIP）或白质（WM）中的扩大血管周围间隙（PVS）相关，只有三种蛋白质在两种表型之间重叠。匕首符号标记在血浆和脑脊液中都发现的蛋白质，星号标记仅在血浆中发现的蛋白质。
脑小血管病（CSVD）一词涵盖了多种类型的血管损伤，包括小动脉硬化和脑淀粉样血管病。这些病理在MRI扫描中以各种方式显示，最常见的是白质高信号（WMH）和扩大血管周围间隙（PVS）。随着年龄增长，脑小血管病变得越来越普遍，最近一项研究发现，约一半55岁以上的人和90%的75岁以上人群中都存在该疾病的MRI征象。令人担忧的是，这种疾病使中风、血管性认知障碍和痴呆的风险大约增加一倍。
此前，德贝特及其同事已经确定了70多个与脑小血管病相关的基因位点，但尚不清楚哪些特定基因可能受到影响，以及它们如何促进疾病发展。在新研究中，克鲁查加、德贝特及其同事希望追踪因果基因。
首先，Inserm的伊拉娜·卡罗（Ilana Caro）、华盛顿大学的丹尼尔·韦斯特（Daniel Western）和东京大学的南波慎一（Shinichi Namba）这三位共同第一作者分析了来自两个大型队列的GWAS和SomaScan蛋白质组学数据。其中一个队列是华盛顿大学对3,107人进行的研究，这些人都接受了腰椎穿刺以捐献脑脊液。大约三分之一的参与者患有阿尔茨海默病（AD），三分之一患有其他形式的痴呆症或帕金森病，其余为认知健康的对照组。另一个队列包括冰岛35,559名认知健康的献血者。几乎所有参与者都是欧洲血统。
通过将GWAS变异与每种生物流体中的蛋白质变化联系起来，作者确定了1,121个影响脑脊液蛋白质的蛋白质数量性状位点（pQTLs），以及1,731个影响血浆的pQTLs。接下来，他们检查了这些pQTLs是否与脑小血管病相关。为此，他们使用了德贝特先前的GWAS数据，该数据将遗传变异与MRI上的WMH或PVS征象相关联。WMH队列包括48,454人，PVS队列包括38,903人。
综合分析发现了51种由pQTLs驱动并与脑小血管病相关的蛋白质。其中两种关联较弱，未作进一步分析。剩下的49种蛋白质中，41种仅存在于脑脊液中，4种仅存在于血浆中，4种在两种体液中都存在。不仅体液之间重叠很少，WMH和PVS也具有几乎完全不同的遗传特征，只有三种蛋白质是共同的。在49种蛋白质中，只有5种在早期的脑小血管病GWAS中出现过。
这些蛋白质主要集中在细胞外基质和免疫反应通路上。最显著的发现之一是细胞外基质蛋白酶组织蛋白酶B（cathepsin B）；在脑脊液和血浆中，较低水平与更广泛的WMH和PVS相关，表明这种蛋白质具有保护作用。免疫蛋白乳铁蛋白（lactoferrin）对脑小血管病也具有保护作用，周细胞产生的促红细胞生成素（erythropoietin）也是如此。
纽约威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College）的科斯坦蒂诺·亚迪科拉（Costantino Iadecola）在评论中指出："[这些数据]加强了越来越多的证据，表明基质组（matrisome）和免疫细胞参与了中风和痴呆的机制。"基质组（matrisome）是细胞外基质蛋白的总称。蒙塔涅和兰指出，细胞外基质重塑和先天免疫激活都是微血管应激的标志。
脑小血管病的途径。本研究中确定的蛋白质与脑脊液（用蓝色试管表示）、血浆（红色试管）或两者中的WMH或PVS相关。许多蛋白质还与中风、缺血性或任何类型的中风，或痴呆相关。少数蛋白质是现有药物的靶点。加号和减号表示每种体液中的关联方向。
为了了解这些基因在生命早期可能如何发挥作用，作者在来自一个平均年龄为22岁的1,748名法国大学生队列的脑脊液样本中寻找与脑小血管病的关联。49个基因中有5个得到了验证。小胶质细胞受体PILRA-M14和PILRA-deltaTM与年轻人中更大体积的WMH相关，少突胶质细胞中Toll样受体1的缺乏也是如此。炎症受体GPNMB:CD和GPNMB:ECD与基底节中更大的血管周围间隙相关。作者指出，这些数据表明免疫调节可能是脑小血管病中最早受影响的过程之一。
这些与脑小血管病相关的基因是否也会增加中风和痴呆的风险？为了找出答案，作者在GIGASTROKE研究的73,652人GWAS数据中分析了这49个pQTLs，该研究包括欧洲、东亚、非裔美国人、南亚和西班牙裔血统的人群，以及在临床上被诊断为痴呆或有家族病史的71,880名欧洲人。大约一半的49个pQTLs与至少一种结果相关，其中大多数与痴呆相关。除了PILRA与阿尔茨海默病（AD）相关外，所有痴呆基因都与血管性或混合性痴呆相关。PILRA是一个已知的阿尔茨海默病基因，具有保护性变异。
最后，作者使用四个公共药物-基因数据库：ChEMBL、pharmGKB、DrugBank和TTD，寻找可能抵消这些pQTLs效应的现有药物。这一分析发现了调节促红细胞生成素、乳铁蛋白和另外两种与WMH相关的蛋白质的药物，以及针对包括GPNMB在内的三种与PVS相关蛋白质的药物。
这个联盟的全称为"理解并利用阿尔茨海默病相关疾病中脑小血管病机制的无墙VCID中心"，计划跟进一些与中风和痴呆相关的炎症蛋白。他们正在对发展WMH的脑区进行单细胞和空间转录组学研究，以聚焦于细胞机制。
克鲁查加指出，研究脑小血管病特别重要，因为这些发现可能帮助科学家预测淀粉样蛋白免疫治疗期间ARIA的风险。ARIA与脑淀粉样血管病（一种脑小血管病）密切相关。
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