阿尔茨海默病可以在症状显现之前很久就成为治疗目标，不是在记忆开始衰退时，而是提前数年，甚至数十年。这是伊利诺伊州西北大学进行的一项研究带来的范式转变，该研究于12月18日发表在阿尔茨海默病协会的期刊《阿尔茨海默病与痴呆症》上。这一发现的核心是一种先前未知的有毒蛋白质形式和一种能够在疾病早期中和该疾病的实验性药物。
研究人员发现了一种极具危害性的β-淀粉样蛋白寡聚体亚型，这些小的蛋白质聚集体与已知30多年的淀粉样斑块不同。这些聚集体在神经元内部和星形胶质细胞上悄无声息地作用，星形胶质细胞是控制脑部炎症的关键细胞，在首次认知症状出现之前很久就触发了病理级联反应。
测试的化合物名为NU-9（现为AKV9），这是一种小分子，旨在预防神经退行性疾病中有毒蛋白质的积累。在阿尔茨海默病的啮齿动物模型中，在症状前期每天口服给药60天，显著减少了广泛的脑部炎症，限制了异常星形胶质细胞的激活，并显著降低了研究中确定的有毒β-淀粉样蛋白亚型水平。
这种效果在多个脑区都得到了观察，对于一种逐渐涉及整个神经网络的疾病来说，这是一个重要的发现。同时，与认知障碍相关且存在于几种神经退行性疾病中的一种病理形式的TDP-43蛋白也有所减少。
该研究的优势不仅在于治疗方面，还在于时间性。几十年来，大多数阿尔茨海默病的临床试验都是在神经退行已经很严重时才进行干预。如今，估计全球有超过5500万人患有该疾病，全球成本每年超过1.3万亿美元。然而，当症状变得明显时，大部分神经元已经受到不可逆转的损伤。
"阿尔茨海默病在其症状出现之前几十年就开始了，早期事件如有毒的β-淀粉样蛋白寡聚体在神经元内积累，神经胶质细胞在记忆丧失明显之前很久就变得活跃，"该研究的作者丹尼尔·克兰茨解释道，强调了晚期干预是过去临床失败的主要原因之一。
这项调查还提供了一个新的生物学关键点：并非所有β-淀粉样蛋白寡聚体都具有相同的毒性潜力。通过实验性抗体ACU193检测到的这种已识别的亚型，似乎充当了一个真正的触发器。它起源于受压力的神经元，迁移到附近的星形胶质细胞，并引发一种炎症反应，这种反应在记忆丧失发生之前很久就可能扩散到整个大脑。
像NU-9那样选择性地减少这一目标，可以防止这一连锁反应的开始。这种方法让人联想到心血管预防策略，这些策略在临床事件发生之前很早就对风险因素进行干预。目前，可识别疾病早期生物标志物的血液检测正在研发中，这为预防性治疗打开了大门。
NU-9在实验室中并不是一个新名字。大约15年前构思，它已经在肌萎缩侧索硬化症的动物模型中显示出功效，并在2024年获得了FDA对该疾病的临床试验授权。现在关注点正转向阿尔茨海默病，正在进行的测试还涉及更接近典型人类老化的迟发模型。
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