- [专访] 首尔圣玛丽医院肿瘤科金仁浩教授
- "'Padcev联合疗法'药品价格谈判全面展开，预计8月初做出报销决定
- 首例多公司药物联合疗法，仍面临诸多挑战
- 尿路上皮癌患者生存率翻倍，证实显著临床获益
- 位列十大癌症之一却相对被忽视，治疗选择有限
- "ADC毒性可控，治疗创新效果显著"
- 无医保覆盖，双药成本可达1000万韩元...患者负担沉重
- "可预见的未来内，预计不会有超越此疗法的治疗方案...报销谈判必须加快"
[记者：Yu, Suin] "在转移性尿路上皮癌，特别是膀胱癌中，'Padcev（enfortumab vedotin，恩福妥单抗维多汀）+ Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）'的联合疗法已展现出足够水平的临床效用，因此关于医保报销的讨论并不意外。"
阿斯利康韩国公司的"Padcev联合疗法"在获得韩国国内监管批准约两年后，距离纳入韩国国家医疗保险报销系统又近了一步。在此之前，韩国尚无由不同制药公司开发的专利药物组成的联合疗法被纳入报销的先例，公司间谈判的困难阻碍了纳入覆盖的进程。在此背景下，销售联合药物"Keytruda"的默沙东韩国公司最近表示有意参与谈判，使该进程得以进入全面的"药品价格谈判"阶段。如果谈判顺利进行，预计今年8月左右将做出关于报销的最终决定。
在最近接受《THE BIO》采访时，首尔圣玛丽医院肿瘤科金仁浩教授强调，要使Padcev + Keytruda联合疗法的临床价值转化为患者可及性的实质性改善，必须将这两种疗法同时纳入国家医疗保险覆盖范围。通过此次采访，金教授讨论了转移性尿路上皮癌的当前治疗格局、Padcev联合疗法出现的临床意义以及确保报销覆盖的必要性。
◇四十年依赖铂类抗癌药物和早期检测困难导致生存率低下…Padcev的出现重塑治疗范式
Padcev是尿路上皮癌治疗领域引入的首个抗体药物偶联物（ADC）疗法。ADC通过将强效细胞毒性剂连接到选择性靶向癌细胞的抗体上而设计。其作用类似于"制导导弹"，识别肿瘤细胞表面表达的特定靶点，并将抗癌剂直接递送至这些细胞。Padcev特异性靶向在尿路上皮癌细胞中高度表达的蛋白质"Nectin-4"。基于这一作用机制，该疗法已成为能够重塑转移性尿路上皮癌治疗格局的选项，该领域历史上主要依赖铂类化疗。
尿路上皮癌是指起源于尿路内壁尿路上皮细胞的恶性肿瘤，尿路是尿液运输的通道。虽然该疾病类别包括膀胱癌、肾盂癌和输尿管癌，但大多数膀胱癌被归类为尿路上皮癌，因此在临床实践中该术语常与膀胱癌互换使用。在韩国，该疾病的负担不容小觑，它位列男性十大癌症之一。然而，与肺癌、乳腺癌和前列腺癌等主要恶性肿瘤相比，公众和临床对尿路上皮癌的关注相对有限。截至2023年，韩国新诊断膀胱癌患者人数约为5,545人。
膀胱癌面临的主要挑战之一是早期检测困难。由于膀胱癌未被纳入韩国国家健康筛查计划，该疾病很少在无症状状态下被发现。金教授解释说，许多患者是在出现血尿、腹痛、腰痛和尿频等泌尿症状后就医时才被诊断的。"虽然早期发现的膀胱癌预后通常良好，但实现早期检测本身并不容易。在某些情况下，患者在症状出现后的诊断过程中才发现癌症已处于晚期阶段，"他评论道。
事实上，约10%至15%的膀胱癌患者在诊断时已发现癌细胞向"远处器官"或"淋巴结"转移。此外，最初局限于膀胱的"肌层浸润性膀胱癌"患者中，近一半最终会发展为转移性疾病。值得注意的是，处于"远处转移"阶段的患者的五年相对生存率仅为13.2%，在主要泌尿系统恶性肿瘤中属于最低的生存结果之一。
此外，转移性尿路上皮癌四十年来主要依赖铂类化疗。尽管随后免疫治疗药物的引入改变了治疗格局，但能够显著延长患者生存期的治疗选择仍然有限。"在Padcev出现之前，铂类抗癌化疗后的治疗选择实际上几乎没有明确区分的选项。并非没有药物，而是在许多情况下，这些药物只是出于必要而非经证实的治疗效果而作为'挽救疗法'使用，"金教授解释道。
关于新药开发进展相对缓慢的问题，金教授指出了患者数量有限和靶向治疗开发挑战两方面原因。"当患者数量相对较少时，制药公司积极投入的动力就较小，而现有的靶向抗癌药物在膀胱癌中并未表现出特别理想的效果。虽然这种情况不能归因于单一因素，但膀胱癌历史上一直是一个治疗选择极其有限的疾病领域，"金教授说道。
在此背景下，Padcev联合疗法已成为在转移性尿路上皮癌中明确展示出改善生存率的治疗选项。2023年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准该方案作为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的"一线治疗"，随后于2024年7月在韩国获得相同适应症的批准。
获得监管批准后，全球治疗指南迅速倾向于该联合疗法。美国国家综合癌症网络（NCCN）目前将该方案推荐为该适应症唯一的"优先（1类）"一线治疗选择。此外，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和欧洲泌尿外科学会（EAU）都将该联合疗法"优先"列为一线标准治疗。
Padcev联合疗法成为全球标准治疗主要基于作为其批准依据的"EV-302"研究结果。EV-302是一项多国III期临床试验，旨在比较Padcev + Keytruda联合疗法与传统铂类化疗作为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者一线治疗的效果。
根据临床研究结果，在中位随访17.2个月时，Padcev联合疗法组的中位总生存期（OS）达到31.5个月，几乎是铂类化疗组16.1个月的两倍。该联合方案还将死亡风险降低了53%。联合疗法组的中位无进展生存期（PFS）报告为12.5个月，而化疗组为6.3个月，相当于将疾病进展或死亡风险降低了55%。此外，联合疗法组的客观缓解率（ORR）达到67.7%，显著超过化疗组的44.4%。完全缓解（CR）率同样大幅提高，联合疗法组达到29.1%，是对照组（12.5%）的两倍多。
在长期随访中，治疗获益也得以维持。根据2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU）上公布的29.1个月长期随访数据，Padcev联合疗法组的中位总生存期（OS）达到33.8个月，超过化疗组的15.9个月。联合疗法组的中位无进展生存期（PFS）为12.5个月，超过化疗组的6.3个月。联合疗法组的客观缓解率（ORR）仍显著高于化疗组，分别为67.5%和44.2%。
在安全性方面，该联合疗法也被评估为具有可管理的耐受性。尽管对作为ADC疗法的Padcev需要仔细管理不良事件，但其毒性特征与传统铂类化疗通常相关的特征不同。铂类抗癌药物通常引起白细胞减少、全身乏力、恶心和呕吐，而Padcev联合疗法观察到的主要不良事件包括皮疹、瘙痒、手足麻木等周围神经病变以及血糖水平升高。
"尽管Padcev的不良事件谱与传统抗癌药物不同，但在熟练医疗专业人员的监督下，这些副作用可以得到充分管理。特别是在韩国，肿瘤科医生在不良事件管理方面拥有丰富的经验和兴趣，而且患者通常能够方便地获得医疗服务，因此这些毒性得到了相对良好的管理，"金教授表示。
金教授还指出，血糖升高对韩国患者通常不会构成重大问题。"在西方国家，由于肥胖和糖尿病的高发率，高血糖被视为一个重大问题。然而，由于韩国患者通常能较好地管理糖尿病，在实际临床实践中，这通常不会成为主要问题，"他解释道。
然而，金教授强调，鉴于这是联合疗法的性质，必须仔细监测与两种药物相关的不良反应。"Keytruda是韩国医疗专业人员长期使用的疗法，在管理不良反应方面已积累了大量临床经验。尽管两种药物联合使用可能导致重叠毒性，但副作用仍处于可充分管理的水平，"金教授评论道。
◇"三周药物成本高达1000万韩元"...系统性障碍使"跨公司联合疗法和多适应症药物"的报销谈判复杂化
然而，主要挑战在于患者的可及性。尽管Padcev联合疗法在韩国作为继美国之后全球第三个获得监管批准的国家，但该方案尚未被纳入国家医疗保险报销系统。金教授指出，"患者对Padcev联合疗法的兴趣足够高，他们积极寻求并希望接受治疗，但由于该方案涉及两种独立药物，给患者带来的经济负担相当大。"
实际上，仅Padcev联合疗法的成本就高达每三周治疗周期近1000万韩元（约合6,650美元）。如果不考虑制药公司支持或报销援助计划，许多患者难以承受这一经济负担。因此，在实际临床环境中，曾出现患者完全放弃治疗或因相关费用而中断治疗的情况。
"有一位患者主动寻求治疗并已准备开始治疗，但在下一次门诊就诊时最终表示因经济负担无法继续。从医疗专业人员的角度来看，患者仅仅因为与成本相关的问题而无法选择他们希望接受的治疗，这是非常遗憾的，"金教授遗憾地表示。
也有尽管确认治疗有效但因经济原因而中断治疗的情况。他回忆道，"有一位肝转移且病情非常严重的患者，在开始Padcev联合疗法后一两个月内表现出极佳的反应。然而，该患者最终因经济限制而中断治疗，尽管随后给予了另一种疗法，但疾病迅速进展。患者年龄在六七十岁，仍处于可以保持社会和身体活动的年龄，作为医生，我无法提供进一步帮助，这让我深感遗憾。"
报销进程缓慢的主要原因在于缺乏足够的制度机制来支持对涉及不同公司开发的新药的联合疗法进行保险覆盖。在此之前，韩国尚无先例讨论对由专利期未过的不同制药公司的专利药物组成的联合方案进行国家医疗保险覆盖。
此外，制药公司在药品定价和财务负担分担方面的直接协调可能会根据《公平交易法》面临挑战，这造成了结构性限制，即每家公司必须在政府谈判过程中独立决策并进行单独协调。另一个关键变量是，作为联合药物的Keytruda是一种用于多种癌症类型的多适应症疗法。因此，关于特定适应症的报销扩展如何影响未来其他适应症的定价结构和策略的考量也成为谈判过程中的重要因素。
幸运的是，上个月药物报销评估委员会（DREC）"认可"了保险覆盖的适当性后，Padcev联合疗法已推进到报销流程的下一阶段。据悉，阿斯利康韩国接受了DREC的决定，并提出了通过调整Padcev价格来减轻联合疗法相关经济负担的计划。
此外，在持有Keytruda的默沙东韩国最近决定参与谈判过程后，Padcev联合疗法现在能够与韩国国民健康保险服务（NHIS）进入药品定价谈判阶段。如果本月正式发出谈判令并在规定时间内完成60天的谈判期，最早可能在8月就报销列入做出财务决定。
据了解，默沙东韩国决定参与谈判是出于对改善患者治疗可及性必要性的共同认识。在当前系统下，扩展特定适应症的保险覆盖可能会影响药物的整体定价结构，因此这一决定对公司来说并不简单。行业观察人士认为，默沙东韩国的参与与包括可能采用"适应症定价模式"在内的药物定价系统未来改革的更广泛讨论密切相关。
然而，由于谈判预计将通过NHIS分别与每家公司进行单独讨论，而非通过阿斯利康韩国和默沙东韩国联合谈判，因此该过程能否顺利推进到最终报销列入仍存在不确定性。
◇"Padcev联合疗法短期内难被超越，但'新药组合'不断涌现——是时候建立先例了"
金教授强调，报销讨论最终应从改善患者可及性的角度来考虑。他解释道，"Padcev联合疗法已证明有足够的临床效用，值得考虑纳入国家医疗保险系统。它在生存结果和缓解率方面表现出压倒性的创新，这就是为什么它在国际临床指南中被'优先'列为'一线治疗'选项。"他接着指出，"然而，从临床医生的角度来看，该疗法在韩国仍未获得保险覆盖，且仅仅因为该方案由不同制药公司开发的药物组成而未能顺利推进，这是非常遗憾的。"
"我个人认为，在尿路上皮癌中，近期不太可能出现能够展示出优于Padcev联合疗法结果的治疗选项。由于该方案的临床价值是通过两种药物的联合使用确立的，报销覆盖也应同时适用于Padcev和Keytruda，"他进一步强调。
金教授还提到，目前的讨论可能成为未来抗癌联合疗法报销系统的的重要"先例"。"无论特定癌症类型的发病率或患病率如何，对于已证明具有出色临床疗效的联合疗法，都应进行报销讨论。随着涉及新药的新型联合方案在肿瘤治疗中必然会不断涌现，重要的是此次讨论能够建立适当的框架，并为其他类型癌症患者树立积极先例，"他主张道。
"最令人遗憾的是，在使用不同公司开发的药物进行联合疗法的报销评估过程中，缺乏足够的制度框架来协调两家独立制药公司的立场，并将该过程引导至最终报销列入。此案将成为改善相关系统的催化剂，朝着能够为患者提供有意义和实际益处的方向发展，"金教授进一步补充道。
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