患者报告结果可为药物开发全过程中的治疗疗效和耐受性提供宝贵证据，支持监管决策、医保报销和以患者为中心的护理。使用国际指南和工具可以优化评估和数据质量，最大化其影响力。
引言
在药物开发项目中收集的患者报告结果（PROs）可为共享决策、标签声明、临床指南和卫生政策提供宝贵证据。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等监管机构已发布指南，以增强在医疗器械开发和监管决策中纳入患者意见，同时国际学会和联盟也发布了方法学指南和资源，以改进研究设计、报告和结果实施。本文总结了患者报告结果在整个药物开发过程中的价值证据，并提供了支持药物开发中最佳患者报告结果评估的指南文件摘要（图1）。
患者报告结果对药物开发的影响
虽然患者报告结果传统上是在后期临床试验中收集以评估治疗效果，但现在越来越多地用于早期临床试验。患者报告数据已被用于确认推荐的2期剂量（RP2D）的耐受性，并基于最大耐受剂量（MTD）是否从健康相关生活质量（HRQOL）角度来看可接受来指导剂量递增。
患者报告数据可以证明药物的疗效并支持其他临床数据。在后期试验中，作为主要终点，患者报告结果已被用于衡量只能由患者最佳评估的症状缓解等概念。一项针对有症状的激素抵抗性前列腺癌患者的随机试验使用患者报告结果作为主要结局，比较了使用或不使用米托蒽醌的泼尼松治疗。使用McGill-Melzack疼痛问卷收集的数据表明，米托蒽醌与持续的疼痛改善相关。
作为次要终点，患者报告结果可以支持临床主要终点的发现。例如，在移植后多发性骨髓瘤患者的3期双盲TOURMALINE-MM3试验中，患者报告数据显示，与安慰剂相比，伊沙唑米在改善无进展生存期（PFS）的同时，对健康相关生活质量（HRQOL）没有产生不利影响。次要患者报告结果终点也可能提供与主要结局相反的发现。例如，妇科癌症国际协作组织卵巢肿瘤7号（ICON7）试验评估了在标准一线化疗中添加贝伐珠单抗的效果，发现尽管该药物略微改善了试验主要终点PFS，但在54周时与标准治疗相比，它对健康相关生活质量产生了临床上显著的负面影响。在另一项试验中，从接受多柔比星联合或不联合长春瑞滨治疗的晚期乳腺癌女性中收集了EORTC QLQ-C30数据。患者报告结果显示患者的癌症疼痛和呼吸困难有所改善，表明具有姑息治疗益处。
该领域也越来越关注耐受性，这是一个非常适合患者报告结果评估的概念。COMPARZ（帕唑帕尼与舒尼替尼治疗局部晚期和/或转移性肾细胞癌）试验显示，帕唑帕尼在PFS和总生存期方面不劣于舒尼替尼。然而，患者报告数据显示，帕唑帕尼比舒尼替尼更易耐受。患者报告数据提供了比总结性毒性数据更细致的治疗对疲劳和手足综合征影响的图景。
患者报告数据可以为监管药品批准、标签声明和报销决策提供信息。在非对照的belantamab mafodotin-blmf试验中使用患者报告不良事件通用术语标准（PRO-CTCAE）捕获的耐受性数据在美国FDA肿瘤药物咨询委员会会议上进行了讨论。FDA加速批准信中指出，应在确证性随机对照试验中收集患者报告结果。FDA还考虑了在成人和青少年晚期或转移性RET突变髓样甲状腺癌试验中来自FACT-GP5数据的整体副作用影响的患者报告评估。FACT-GP5数据得到了以下事实的支持：与接受至少一剂研究治疗的卡博替尼或凡德他尼（27%）相比，接受RETEVMO（塞普替尼）治疗的患者因不良反应而停止治疗的发生率较低（4.7%）。
患者报告数据还为FDA批准伊布替尼用于慢性移植物抗宿主病提供了依据。患者报告数据证明了疗效，支持了主要的临床医生报告结局，并用于FDA的获益-风险评估并包含在产品标签中。FDA批准的其他具有患者报告结果标签的肿瘤药物包括阿比特龙（用于前列腺癌治疗）、克唑替尼（用于非小细胞肺癌[NSCLC]治疗）和鲁索替尼（用于骨髓纤维化治疗）。Gnanasakthy等人的一项回顾报告显示，2012年至2016年间，欧洲药品管理局（EMA）审查的64个适应症中，约有三分之一（21个适应症）的SmPCs（产品特征摘要）中包含与患者报告结果相关的语言。临床试验中的患者报告结果数据已被证明可直接为国家和国际临床指南以及卫生技术评估机构的报销决策提供信息。例如，COMFORT-II试验的患者报告结果数据提供了症状控制的证据，使国家卫生与临床优化研究所（NICE）批准了鲁索替尼用于骨髓纤维化，尽管没有统计学上显著的生存优势。
尽管目前关于患者报告结果对真实世界/上市后研究影响的证据有限，但在IV期试验中使用患者报告结果的情况稳步增加。1999年至2021年7月在Clinicaltrials.gov上发布的27,976项IV期临床试验中，21%和4%分别使用了患者报告结果和复合测量。同样，对2012年至2015年进行的欧盟上市后安全性研究的回顾显示，14%的上市后安全性研究（PASS）方案中收集了患者报告结果，包括对症状、疾病负担和生活质量的评估。
促进患者报告结果在药物开发中应用的监管和国际指南
最大化患者报告结果影响需要关注与测量选择、试验设计、受访者负担、缺失数据、患者报告结果分数警报、数据收集和分析、结果解释和呈现相关的独特考虑因素。已开发了一系列国际指南和资源，以支持研究人员和其他关键利益相关者在整个药物开发过程中的工作。
支持最佳收集、分析和报告患者报告结果的指南已有数十年历史，特别是在肿瘤学领域，患者报告结果为癌症治疗对生存结果（总体生存期、无进展生存期）的补充影响提供了有价值的见解。
一个里程碑是2009年FDA患者报告结果指南的发布。此后，FDA发布了一系列与患者报告结果相关的出版物，包括癌症核心集、临床结局评估（COA）汇编和以患者为中心的药物开发指南系列。欧洲药品管理局（EMA）也在这一领域发布了工作（《关于评估人用抗癌药物的指南》附录2：肿瘤学研究中使用患者报告结果测量）以及最近的患者体验数据（PED）反思文件。此外，FDA和EMA、英国药品和保健品管理局（MHRA）、加拿大卫生部和NICE的人员也积极参与许多全球倡议，以改进患者报告结果数据的收集、分析、报告和实施，包括SISAQOL、SPIRIT和CONSORT。PROTEUS联盟（患者报告结果工具：接触用户和利益相关者）整理了其中一些指南文件，还提供教育视频、检查清单和支持使用的手册。这些国际指南和资源在此总结，以便试验者、研究人员和其他利益相关者可以根据其需求和研究阶段访问相关资源（表1）。
研究设计
大多数可用指南与研究设计相关。已开发了关于在随机对照试验（RCT）方案中纳入患者报告结果特定内容的国际指南（SPIRIT-PRO），包括供参与共同设计的患者合作伙伴使用的资源。已提供了在临床研究中纳入患者报告结果的伦理考虑，包括支持向伦理委员会提交的检查清单，以及更详细的减少受访者负担、管理患者报告结果警报、将临床护理中收集的患者报告结果数据匿名化用于研究的二次使用以及解决健康公平考虑的建议。最后，有工具可用于支持将患者报告结果纳入资助申请。
患者报告结果测量选择是关键的设计考虑因素，PROTEUS联盟成员最近对《临床试验中患者报告结果测量选择的国际指南》的回顾发现，各建议之间总体上保持一致。这项工作包括最近更新的COSMIN指南。ePROVIDE PROQOLID™数据库是一个综合在线数据库，旨在帮助学术研究人员、医生、学生、制药公司、卫生当局和国际组织搜索和评估临床结局评估（COA），包括患者报告结果。还提供了关于使用项目库和耐受性测量（如PRO-CTCAE）的建议。鉴于电子患者报告结果（ePROs）的使用增加，若干指南文件涉及ePROs，包括可用性测试和系统验证、测量等效性、数据结构和标准化要求，以支持药物开发和培训。还提供了关于在多站点或跨国试验中使用患者报告结果的进一步考虑，包括使用ePROs和翻译，以及使用电子健康记录的多站点实用性试验。
数据分析
国际生活质量与肿瘤学随机对照试验中患者报告结果终点分析标准已由SISAQOL联盟制定，并由SISAQOL-IMI联盟进一步开发。SISAQOL-IMI提供了在随机对照试验和单臂试验中实施患者报告结果的指导，包括患者报告结果分数解释阈值、数据可视化和术语。虽然这些资源是为肿瘤学开发的，但也可能对其他临床领域有用。
研究报告
CONSORT-PRO旨在促进对患者报告结果为主要或重要次要结局的试验进行透明报告。还制定了关于结果图形呈现的指南。特定报告指南也可用于欧洲肿瘤内科学会-临床获益规模积分和HealthMeasures的患者报告结果（ASCQ-Me、Neuro-QoL、NIH工具箱、PROMIS）。
应用发现
报告后，患者报告结果数据可以为共享决策、临床指南开发、标签声明和卫生政策提供信息。已开发检查清单以支持临床医生使用患者报告结果，并对肿瘤药物咨询委员会会议中患者报告结果考虑因素的回顾提供了关于在监管决策中使用患者报告结果数据的见解。
特定情境指南
已开发了更多特定情境指南，包括在早期试验中使用患者报告结果、用于真实世界证据生成以及在儿童和青少年中的应用。
结果实施和最大化影响
与临床试验中患者报告结果实施相关的若干障碍可能会阻碍数据的影响。遵守本评论中推荐的指南和多方利益相关者合作对于最大化患者报告结果试验数据的使用、促进影响和最小化研究浪费至关重要。
虽然很难将国际指南对使用患者报告结果的试验数量和试验设计及报告质量的直接影响分离出来，但有证据表明引用CONSORT-PRO与更高质量的报告相关。在FDA标签和卫生技术评估提交中，包括患者报告结果在内的临床结局评估的使用也呈现上升趋势，总体上以及在大多数治疗领域都如此，表明正在向更以患者为中心的方向转变。
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