俄勒冈大学研究人员测试了一种新的组合药物疗法，该疗法可能瓦解栖息在慢性伤口感染中的难以治疗的细菌。
他们的研究发现于9月29日发表在《应用与环境微生物学》杂志上，揭示了开发更有效的抗菌治疗方法以促进慢性伤口愈合的途径。此类治疗方法还可以帮助降低严重感染的风险，而这些感染有时会导致截肢，例如糖尿病足溃疡。
该方法结合了已知的物质，这些物质单独使用时对慢性伤口中滋生的难以治疗的病原体，即铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），效果甚微。但通过向标准抗生素中添加少量称为氯酸盐的简单分子，这种组合在实验室中杀灭细菌细胞的效果比单一药物抗生素高出10,000倍。这种效力降低了杀灭铜绿假单胞菌所需的药物剂量。
俄勒冈大学文理学院生物学助理教授、该研究的高级作者梅拉妮·斯佩罗（Melanie Spero）表示，如果这些发现能够应用于人类，它们可以帮助缩短患者需要使用抗生素的时间并降低毒性风险。
尽管这项研究是在慢性伤口感染的背景下进行的，但该策略可能对更广泛地应对抗生素耐药性具有前景。
斯佩罗说："我认为药物组合将是我们对抗抗生素耐药性上升的关键方法。找到市场上已有抗菌药物之间的协同作用例子将非常有价值。我们需要进一步挖掘它们为何能良好协同的机制。"
治疗慢性伤口感染的挑战
斯佩罗表示，慢性伤口是指在4到12周的正常时间范围内尚未开始愈合的受伤组织。最常见的类型是糖尿病足溃疡，这是由于血液循环不良、长时间压力和感觉缺失而在脚底形成的开放性溃疡。
根据美国糖尿病协会发表的研究，大约每4名2型糖尿病患者中就有1人会发展成足部溃疡，其中超过一半的病例会感染。
斯佩罗说："活动性感染是阻止伤口愈合和闭合的最常见并发症。"她补充说，在严重情况下，每5个糖尿病足溃疡中就有1个需要截肢。"这非常致残，但该领域的微生物学研究并不多。因此，这是一个可以产生重大影响的机会。"
慢性伤口部位的血流变化、炎症细胞的高氧需求以及细菌的存在都限制了到达组织的氧气量，从而阻碍愈合。这些低氧条件也是使细菌感染难以对抗的问题所在：它暴露了抗生素耐药性和耐受性。
当伤口部位氧气受限时，细菌会转而通过硝酸盐呼吸获取能量，称为硝酸盐呼吸。没有氧气，细菌的生长会减慢，但它们仍然存活并继续传播。
由此导致的细菌，尤其是铜绿假单胞菌，生长缓慢，使其对常规抗生素具有众所周知的耐受性。斯佩罗解释说，这是因为许多药物的评级基于它们杀灭快速生长细菌的效果。但如果细菌生长缓慢，这些抗生素，通常仅在富氧条件下测试，最终会失效。
至少当单独使用时，斯佩罗发现是这样。
充分利用现有抗生素
斯佩罗表示，当抗生素与一种称为氯酸盐的小分子结合时，它"以某种方式使细菌细胞承受压力，使其对抗生素极度敏感。"
这项研究建立在斯佩罗最初在加州理工学院担任博士后学者时进行的研究基础上。她先前发现，在研究中使用的低剂量下对哺乳动物和人类无害的简单化合物氯酸盐，可以将抗生素从效果一般的药物转变为在细胞培养和糖尿病小鼠模型中有效的细菌杀手。
她的最新研究表明，氯酸盐可使各种抗生素在杀灭铜绿假单胞菌方面更加有效，并能降低对抗病原体所需的抗生素剂量。研究发现，在混合物中加入少量氯酸盐后，她的团队可以使用广谱抗生素头孢他啶标准剂量的1%。
斯佩罗说："在慢性感染的情况下，人们通常需要长时间使用抗生素，这会对身体造成严重破坏。高毒性的药物会破坏肠道微生物并产生严重的副作用。我们能够缩短人们使用抗生素的时间并降低剂量，就越好。"
这些结果来自对细菌细胞培养物的受控实验室测试，因此转化为临床应用还有很长的路要走。斯佩罗表示，特别是因为慢性感染通常不涉及单一细菌，而是包含整个微生物群落共同生活和相互作用。因此，揭示药物组合如何影响模式生物中这些复杂群落是一个显而易见的下一步。
氯酸盐增强抗生素的确切机制仍然是个谜。斯佩罗解释说，科学家们已经知道氯酸盐会劫持硝酸盐呼吸，因此在完全缺氧的情况下，微生物会被消灭。但在低氧或高氧的微环境中，细菌可以以某种方式修复这种损伤并耐受该化学物质。因此，在通常在高氧条件下进行的传统单药筛选中，氯酸盐一直被忽视。
她说："我认为我们没有完全理解的是这些化合物对细胞施加的、我们看不见的压力类型。如果我们的唯一指标是存活率——细菌是生是死？——那就是我们寻找的全部。我们需要问的是细胞中哪些过程被推动或受到压力，从而导致其在抗生素存在下崩溃。"
斯佩罗希望，在氯酸盐-抗生素暴露期间"揭开细胞的盖子"将向科学家展示细菌如何对一系列抗生素变得敏感的生物机制。
她说："这不仅对治疗慢性伤口感染具有重要意义，而且对传染病领域以及我们对抗抗生素耐药性和治疗失败的斗争也具有广泛意义。一旦我们理解了药物协同作用的机制，我们就可以开始寻找其他引发这些协同行为的分子，而不再像是测试每种可能的药物组合的猜测游戏。我们可以开始进行合理的药物设计，使用已经获得批准的分子。"
更多信息：Hijacking anaerobic metabolism to restore antibiotic efficacy in Pseudomonas aeruginosa, 《应用与环境微生物学》(2025)。
期刊信息：应用与环境微生物学
提供方：俄勒冈大学
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